MSC通过CXCL12/CXCR4轴介导CML细胞对TKI耐药的研究进展

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性粒细胞性白血病(CML)的效果虽然显著,但其治疗过程中产生的耐药问题仍无法避免。最近研究表明,间充质干细胞(MSC)可以通过调节CXCL12/CXCR4轴来影响CML细胞定向性迁移、黏附至骨髓腔,介导CML细胞的保护性休眠、活化众多促存活通路、抑制线粒体介导的CML细胞凋亡及通过上调抗凋亡基因BCL-6的表达介导耐药。TKI联合CXCR4抑制剂有望成为提高CML遗传学治愈的新的治疗策略。本文就MSC介导CML细胞耐药途径,MSC增强CML细胞对CXCL12敏感性的途径及MSC增强CML细胞对骨髓血管黏附的途径进行综述。

以CXCR4为靶点的抗HIV药物研究进展

趋化因子受体CXCR4是HIV进入宿主细胞的辅助受体之一,在HIV进入免疫细胞过程中起着重要作用。以CXCR4为靶点的新型抗HIV药物的设计与开发已成为抗艾滋病研究领域的一个热点课题。综述了CXCR4抑制剂在抗HIV治疗领域中的研究进展。

CXCR4抑制剂AMD3100联合硼替佐米对人淋巴瘤细胞株Ramos增殖、凋亡的影响

目的探讨CXCR4抑制剂AMD3100、硼替佐米对人淋巴瘤细胞株Ramos协同诱导凋亡作用。方法 1检测淋巴瘤患者骨髓单个核细胞中CXCR4及核因子κB(NF-κB)表达水平;2AMD3100、硼替佐米单用以及联合用药分别处理Ramos细胞,利用CCK-8法检测细胞增殖;利用流式细胞术检测细胞凋亡;Wester blot检测NF-κB、Bcl-2、Bcl-xl、c-IAP1及Caspase-3表达水平。结果 1淋巴瘤患者骨髓单个核细胞中CXCR4、NF-κB表达增高;2AMD3100、硼替佐米作用Ramos细胞后,随着药物浓度的增加,对细胞增殖的抑制作用逐渐增强、凋亡增加,两药具有协同作用(P<0.05);3AMD3100、硼替佐米单药组NF-κB、Bcl-2、Bcl-xl及c-IAP1表达降低,Caspase-3表达升高,联合用药组作用增强。结论 AMD3100、硼替佐米对Ramos细胞的增殖抑制、凋亡促进具有协同作用,其作用机制可能是通过抑制NF-κB、Bcl-2、Bcl-xl、c-IAP1及增强Caspase-3表达。

基于结构的CXCR4抑制剂的虚拟筛选

目的发现新的CXCR4抑制剂,进一步对筛选出的抑制剂与CXCR4的分子结合模型进行分析.方法以CXCR4为靶点,应用基于AutoDock Vina的新的虚拟筛选工具PyRx对ZINC数据库中的化合物进行虚拟筛选.CXCR4晶体结构(PDB ID:3ODU)从PDB下载,通过AutoDockTools对结构进行处理.化合物的三维结构从ZINC数据库下载,通过虚拟筛选工具PyRx导入,转换成pdbqt格式.PyRx运行AutoDock Vina以后,筛选以后的化合物构象导入AutoDockTools进行分析,数据处理用PyMOL完成.结果经过高通量虚拟筛选,从ZINC数据库中大约2万个化合物中得到1 000个类药小分子化合物数据库,再从中进一步筛选靶向CXCR4的抑制剂.经过对建立的化合物数据库的3轮筛选,发现了5个高活性的CXCR4抑制剂.结论应用基于AutoDock Vina的新的虚拟筛选工具PyRx,以CXCR4为靶点,对ZINC数据库的2万个化合物进行虚拟筛选,发现5个新的CXCR4抑制剂.

趋化因子受体CXCR4非肽类抑制剂药效团的设计

趋化因子受体CXCR4是HIV进入宿主细胞的辅助受体之一.为了研究其抗HIV抑制剂的构效关系,6个结构多样性和拥有高活性的抑制剂被作为训练集来构建药效团模型,然后对由活性抑制剂和非活性抑制剂构成的测试集进行筛选,通过应用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线和计算富集因子(enrichment factor,EF)的方法评估每个模型的预测能力与合理性.最终得到一个具有较高的ROC曲线下面积(area under curve,AUC)与富集因子的药效团模型,可用于指导新颖CXCR4抑制剂的设计及相关抗艾滋病药物的研发.

CXCR4拮抗剂在急性髓系白血病治疗中的研究进展

趋化因子CXCL12及其特异性配体CXCR4组成的CXCL12/CXCR4轴具有调控白血病细胞黏附到保护性骨髓生态位、促进细胞生存及抵抗信号转导抑制剂和化疗药物诱导的凋亡作用。因此,CXCL12/CXCR4轴已成为治疗急性髓系白血病的一个新作用靶点。目前,已研发出的CXCR4拮抗剂正处于不同的临床试验阶段,初步显现出良好的抗白血病效果。本文就近几年CXCR4拮抗剂在急性髓系白血病治疗中的最新研究进展作一综述。

组织因子途径抑制物-2和趋化因子受体-4在非小细胞肺癌组织中的表达及临床意义

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)组织中组织因子途径抑制物-2(TFPI-2)和趋化因子受体-4(CXCR4)蛋白表达与临床病理特征及预后的关系。方法应用免疫组织化学方法检测60例NSCLC癌组织及癌旁组织及10例正常组织中的TFPI-2及CXCR4,并分析TFPI-2和CXCR4的表达水平与性别、年龄、组织类型、分化程度、TNM分期及淋巴结转移的关系。结果 TFPI-2在NSCLC组织中的表达水平明显低于癌旁组织和正常组织,CXCR4表达水平在癌组织中明显高于癌旁组织和正常组织(P<0.05)。TFPI-2和CXCR4表达与性别、年龄、组织类型、分化程度、TNM分期无关,仅仅与淋巴结转移有关(P<0.05)。TFPI-2和CXCR4在NSCLC组织中呈现负相关(r=-0.26,P<0.05)。结论 TFPI-2可能通过抑制增高的CXCR4表达来影响肿瘤的迁徙转移。

肝癌细胞HepG2与QGY7701摄取^(99)Tc^m-AMD3100与^(18)F-FDG的对比研究

目的研究2株肝癌细胞对^(99)Tc^m标记的趋化因子受体-4(CXCR4)受体拮抗剂AMD3100(^(99)Tc^m-AMD3100)摄取的动力学特点,并与^(18)F-FDG比较。材料与方法RT-PCR法检测CXCR4m RNA的表达,Transwell小室检测细胞迁移及侵袭能力,体外核素摄取实验研究^(99)Tc^m-AMD3100和^(18)F-FDG的摄取动力学规律。结果Hep G2细胞CXCR4m RNA表达明显高于QGY7701(P<0.05),体外侵袭实验中Hep G2的OD值高于QGY7701(P<0.05)。^(18)F-FDG细胞摄取实验中,Hep G2在30 min、120 min及150 min时摄取率均高于QGY7701(P<0.05)。^(99)Tc^m-AMD3100摄取实验中,Hep G2在60 min摄取率高于QGY7701(P<0.05)。同一株细胞2种示踪剂摄取率比较,120 min和180 min时,Hep G2细胞中^(18)F-FDG摄取率明显高于^(99)Tc^m-AMD3100(P<0.05),而在30 min和120 min时,QGY7701细胞中^(18)F-FDG摄取率明显高于^(99)Tc^m-AMD3100(P<0.05)。结论尽管2株肝癌细胞中^(99)Tc^m-AMD3100摄取率均低于^(18)F-FDG,但^(99)Tc^m-AMD3100摄取率与CXCR4m RNA表达水平、体外侵袭能力变化趋势一致,说明该受体探针能够在体评估肿瘤细胞CXCR4的表达,有助于判别肝癌细胞侵袭力的高低,可作为研究CXCR4高表达肝癌生物学特性的一种新型特异性显像剂。

HIV-1与趋化因子受体的研究进展

近年来,HIV-1在借助趋化因子受体(CCR5,CXCR4)感染免疫细胞方面的研究引起了广泛关注。对趋化因子受体在HIV-1感染中结构与功能的研究对于促进人们了解艾滋病的发病机制及其预防具有重要意义。另外,对CCR5与CXCR4相关抑制剂的作用分析更为艾滋病疫苗的研制与应用提供了新的方向。本文就HIV-1与趋化因子受体的研究进展情况作一综述。

SDF-1、CXCR4在肺癌组织中的表达及其与凋亡抑制蛋白基因livin的相关性初步探讨

目的分析基质细胞衍生因子-1（SDF-1）及其受体CXCR4、凋亡抑制蛋白基因livin在肺癌组织中的表达与肺癌临床特征的关系，并探讨各基因表达的相关性。方法用逆转录多聚酶链式反应检测52例肺癌组织、16例癌旁正常肺组织及3例肺部良性病变组织中SDF-1、CXCR4及livinmRNA的表达。结果肺癌组织中SDF-1的表达率为90．38oA（47／52），显著高于癌旁正常肺组织（37．50％，6／16）及肺部良性病变组织（33．33％，1／3）（P=0．000；P=0．040）。CXCR4在肺癌组织中的表达率为88．46％（46／52），显著高于癌旁正常肺组织（25．00％，4／16）及肺部良性病变组织（0．00％，0／3）（P=0．000；P=0．003）。livin在肺癌中的表达率为84．62％（44／52），显著高于癌旁正常肺组织（18．75Yo，3／16）及肺部良性病变组织（O．OO％，0／3）（P=0．000；P=0．001），其中livina表达阳性率为73．08％（38／52），livini3为69．23％（36／52）。SDF-1、CXCR4及livina、livinβmRNA在肺癌组织中的表达与肺癌病理类型、分化程度、肿瘤部位、肿瘤大小、是否发生淋巴结转移、TNM分期及有无化疗均无明显相关关系（P值均〉0．05）。肺癌组织中CXCR4仅与livincc呈正相关（r=0．287，P=0.039），SDF-1与livina及livinβ均无明显相关关系（P=0．311；P=0．129），SDF1与CXCR4亦无相关关系（P=0．460）。结论SDF-1、CXCR4及livin在肺癌组织中高表达，参与肺癌的发生发展；CXCR4与livina密切相关，但与肺癌是否发生淋巴结转移无明显相关关系。

Livin和CXCR4蛋白表达与肺癌生物学特征关系的初步探讨

[目的]探讨凋亡抑制蛋白Livin与趋化因子受体CXCR4在肺癌组织与癌旁组织中表达水平及两者的关系。[方法]用WesternBlot法检测50例肺癌组织及20例对照组中Livin及CXCR4的蛋白表达水平。[结果]肺癌组织中Livin蛋白表达阳性率为76%(38/50),显著性高于对照组30%(P<0.01);肺癌组织中CXCR4蛋白表达阳性率为88%(44/50),高于对照组50%(P<0.01)。Livin和CXCR4蛋白在肺癌组织中的表达与性别、年龄、肿瘤大小、病理类型、分化程度、淋巴结转移及肿瘤分期均无关(P>0.05)。且Livin蛋白表达与CXCR4蛋白表达呈正相关(r=0.552,P<0.01)。[结论]Livin蛋白与CXCR4蛋白在肺癌组织呈高表达,两者表达呈正相关,这两种蛋白在肺癌发生、发展中可能存在协同作用。

CXCR4抑制剂AMD3100对人卵巢癌OVCAR3细胞凋亡的影响

目的探讨CXCR4抑制剂AMD3100对卵巢癌细胞株OVCAR3凋亡水平及其相关蛋白表达水平的影响。方法采用免疫组织化学法检测人体卵巢癌恶性组标本中趋化因子受体4(CXCR4)、B淋巴细胞瘤/白血病-2基因(Bcl-2)、Bax、半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)的表达,分析其与临床病理特征的关系。不同浓度AMD3100处理OVCAR3细胞后,利用流式细胞术检测细胞凋亡情况;Western blot检测CXCR4、Bcl-2、Bax及caspase-3的表达情况。结果人体卵巢癌组织(恶性组)标本中CXCR4、Bcl-2较良性对照组表达升高,Bax较良性对照组表达降低(均P<0.05),caspase-3在两组中表达差异无统计学意义(P>0.05),恶性组中CXCR4与Bcl-2的表达呈正相关,与caspase-3呈负相关(r=0.480,-0.475,均P<0.05),Bax、Bcl-2两者表达无相关性(P>0.05);不同浓度AMD3100作用OVCAR3细胞后,Bax、caspase-3的表达增加,CXCR4及Bcl-2的表达降低,细胞的凋亡率增加,与空白对照组相比差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 AMD3100抑制卵巢癌细胞株OVCAR3中CXCR4的表达,并能促进卵巢癌细胞的凋亡,其机制可能是通过阻断CXCR4后抑制凋亡相关蛋白Bcl-2的表达,同时促进Bax、caspase-3表达实现的。

三阴性乳腺癌的靶向治疗研究进展

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种特殊亚型，对内分泌治疗无效，针对Her-2靶点的靶向治疗如赫赛汀、拉帕替尼等也并不适用。目前，常规化疗是内科治疗TNBC的惟一途径。寻找TNBC的治疗靶点是目前乳腺癌的研究热点之一，正在研发的新靶向治疗药物包括PARP-1抑制剂、EGFR抑制剂、CXCR4抑制剂、抗血管生成、Src酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂等。