伏立康唑致CYP2C19慢代谢型患者肝损害1例

伏立康唑是第二代三唑类广谱抗真菌药,在体内、外具有广泛的抗真菌活性,用于念珠菌感染和其他药物治疗无效的克柔念珠菌及烟曲菌感染。体内研究表明肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19在伏立康唑的代谢过程中有着重要的作用。

CYP2C19基因型与药物代谢相关性研究进展

细胞色素P450(CYP450)家族是人体内最重要的药物氧化代谢酶之一,而细胞色素P4502C19(CYP2C19)是CYP450家族中重要一员,参与许多药物的氧化代谢。药物代谢酶的基因多态性被认为是个体间药物反应差异最主要的原因,CYP2C19基因多态性影响许多药物的代谢,并与几种常用处方药的临床疗效和安全性问题密切相关。根据CYP2C19基因多态性可将人群分为慢代谢型、中间代谢型、正常代谢型和超快代谢型四大类。本文主要介绍CYP2C19基因多态性与其代谢药物相关性的研究进展,以期为临床个体化合理用药提供参考依据。

C反应蛋白对不同CYP2C19基因型患者伏立康唑血药浓度的影响分析

目的分析炎性指标C反应蛋白(CRP)与伏立康唑血药浓度的相关性,并进一步探究CRP对不同CYP2C19基因型患者伏立康唑血药浓度的影响。方法选取2020年3月—2023年4月使用伏立康唑静脉注射治疗侵袭性真菌感染的患者,采用LC-MS/MS法测定稳态血药浓度,采用荧光原位杂交技术检测患者CYP2C19基因多态性,同时收集患者的临床资料。根据CRP将患者分为非/轻度炎症组和中度炎症组,采用SPSS 22.0软件进行统计分析。结果共纳入122例患者,中度炎症患者伏立康唑血药浓度显著大于非/轻度炎症患者(P<0.0001);非/轻度炎症患者中,超出治疗范围上限5.0μg/ml的比例为21.05%,而中度炎症患者中该比例高达41.67%(P=0.035)。多因素线性回归分析结果显示,血小板计数、年龄、CRP及CYP2C19基因表型是伏立康唑血药浓度的独立影响因素(P<0.001)。对于快代谢及中间代谢患者,中度炎症患者的血药浓度显著大于非/轻度炎症患者(P<0.05),而慢代谢患者,CRP对伏立康唑血药浓度的影响无统计学意义(P>0.05)。结论CRP是影响伏立康唑血药浓度因素之一,且与患者CYP2C19基因表型显著相关,快代谢及中间代谢患者炎症期间使用伏立康唑应加强监测血药浓度,以避免不良反应的发生。

CYP2C19基因慢代谢型与PCI术后围术期心肌梗死相关性研究

目的探讨CYP2C19基因型与PMI发生的相关性。方法选取我院283例行择期PCI术的冠心病患者,根据其CYP2C19基因型分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型,比较各基因型PMI的发生率。结果慢代谢型患者PMI发生率明显高于其他类型患者(P<0.05);CYP2C19慢代谢型与PMI存在正相关性(P<0.05)。结论 CYP2C19基因慢代谢型患者更易发生PMI,临床应加强对此类患者的预防。

冠心病患者双抗血小板治疗反应性与CYP2C19基因型的关系

目的 分析冠心病患者双抗血小板治疗反应性与细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因型的关系。方法 选择2021年3月至2023年2月在池州市第二人民医院接受经皮冠脉介入术(PCI)治疗的96例冠心病患者,术后均接受双联抗血小板治疗。根据血小板抑制率将患者分为抗血小板治疗高反应组(n=53)和低反应组(n=43),比较两组CYP2C19基因型、一般资料及血液生化指标,采用Logisic回归分析冠心病患者双抗血小板反应性与CYP2C19基因型的关系。结果 低反应组CYP2C19快代谢型比例低于高反应组,中间代谢型比例高于低反应组,差异有统计学意义(P<0.05)。低反应组总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)高于高反应组,差异有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析结果显示,CYP2C19基因型、高水平LDL是冠心病患者发生抗血小板治疗抵抗的危险因素(P<0.05)。结论 冠心病双抗血小板治疗反应性与CYP2C19基因型关系密切,CYP2C19慢代谢型与高水平LDL是冠心病患者发生双抗血小板治疗抵抗的危险因素,检测CYP2C19基因型或有利于指导冠心病抗血小板治疗。

1043例汉族双相情感障碍患者CYP2C19基因多态性及代谢表型分析

目的探讨汉族双相情感障碍患者CYP2C19基因多态性及代谢表型的分布,为临床合理用药提供理论参考和指导。方法以DNA微阵列技术检测1 043例双相情感障碍患者的CYP2C19基因多态性及代谢表型(快代谢型,中等代谢型,慢代谢型),用基因计数法计算基因型频率和等位基因频率,同时分析基因多态性发生频率与性别的相关性。结果所有检测对象中,CYP2C19*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3基因型的频率分别为40.6%、40.5%、5.2%、9.9%、3.4%、0.5%;CYP2C19基因快代谢型、中等代谢型、慢代谢型3种代谢表型所占比例分别为40.5%、45.8%、13.7%;不同性别之间CYP2C19基因型及代谢表型差异无统计学意义(P>0.05)。结论汉族双相情感障碍人群CYP2C19基因多态性以*1/*1及*1/*2为主,681位点的变异率高于636位点,检测CYP2C19基因多态性及代谢表型有助于临床合理用药。

CYP2C19基因多态性及代谢表型在604例老年冠心病患者中的分布

目的:探讨老年冠心病患者细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因多态性及代谢表型的分布。方法:应用DNA微阵列芯片法对604例来我院就诊的老年冠心病患者进行CYP2C19基因分型。结果:本研究中检测到CYP2C19的6个不同基因型为:CYP2C19*1/*1,*1/*2,*1/*3,*2/*2,*2/*3,*3/*3,所占比例分别为40.2%、40.9%、6.6%、10.1%、2.0%及0.2%。CYP2C19三种代谢表型:快代谢型、中间代谢型、慢代谢型,所占比例分别为40.2%、47.5%、12.3%。男性:快代谢型占38.0%(168/442),中间代谢型占48.9%,(216/442),慢代谢型13.1%(58/442);女性:快代谢型占46.3%(75/162),中间代谢型占43.8%,(71/162),慢代谢型9.9%(16/162)。结论:604例老年冠心病患者中CYP2C19的基因型分布及代谢表型,与文献报道的中国汉族健康人群基本一致,其在男女间分布差异无统计学意义。

黄石地区76例氯吡格雷治疗患者CYP2C19不同代谢表型的分布

目的探讨湖北黄石地区氯吡格雷治疗患者CYP2C19不同代谢表型的分布。方法取76例心内科住院氯吡格雷治疗患者的外周血,采用基因芯片方法对CYP2C19基因进行分型,了解其代谢表型的分布,并与文献报道的中国正常汉族人群进行比较。结果在76例检测标本中检测出CYP2C19的3种代谢表型,快代谢型、中间代谢型以及慢代谢型,所占比例分别为39.47%、44.74%和15.79%。与中国健康汉族人总体比例基本一致。结论湖北黄石地区氯吡格雷治疗患者的临床个体化用药方案可以中国汉族健康人群的个体化用药方案为参考依据。

替格瑞洛对CYP2C19慢代谢型不稳定型心绞痛的疗效评价

目的评价替格瑞洛对CYP2C19慢代谢型不稳定型心绞痛患者血小板聚集率的影响及其短期预后。方法选取CYP2C19慢代谢型不稳定型心绞痛患者80例，随机分为观察组40例（应用替格瑞洛片90 mg，2次/d）及对照组40例（应用氯吡格雷片75 mg，2次/d）。观察治疗前及治疗后1周血小板聚集率及血小板抑制率。随访30 d，观察心绞痛再发、心肌梗死、心源性死亡、出血及呼吸困难等不良事件发生率。结果治疗后1周，对照组血小板聚集率高于观察组[（42.5±7.9）%比（27.9±5.7）%，P〈0.05]，血小板抑制率低于观察组[（37.7±7.6）%比（59.8±5.8）%，P〈0.05]。30 d随访结果显示，两组均未出现心源性死亡及出血事件，对照组心绞痛发作1例，观察组呼吸困难3例。结论CYP2C19慢代谢型不稳定型心绞痛患者应用氯吡格雷高剂量和替格瑞洛常规剂量均能降低血小板反应性，但替格瑞洛早期对血小板抑制作用更显著，呼吸困难发生率较高。

氯吡格雷对不耐受替格瑞洛CYP2C19慢代谢型不稳定性心绞痛患者疗效评价

目的评价氯吡格雷对不耐受替格瑞洛CYP2C19慢代谢型不稳定性心绞痛患者血小板聚集率影响及短期预后。方法选取不耐受替格瑞洛(表现为呼吸困难)CYP2C19慢代谢型不稳定性心绞痛患者40例为观察组,口服应用氯吡格雷片75 mg/次,2次/d。选取同期应用替格瑞洛CYP2C19慢代谢型不稳定性心绞痛患者40例作为对照组,口服替格瑞洛片90 mg/次,2次/d。观察两组治疗前、治疗后1周血小板聚集率及抑制率;并随访30天两组心绞痛再发、心肌梗死、心源性死亡、出血等不良事件发生率。计量资料比较采用t检验,计数资料比较采用χ~2检验,P<0.05为差异有统计学意义。结果治疗1周后,观察组血小板聚集率[(42.5±7.9)%]高于对照组[(27.9±5.8)%],血小板抑制率[(37.7±7.6)%)]低于对照组[(59.9±5.8)%],差异有统计学意义(均P<0.05)。30天随访,两组均无心源性死亡及大出血事件发生,观察组心绞痛发作2例,对照组1例;观察组轻微出血3例,对照组2例。结论对不能耐受替格瑞洛CYP2C19慢代谢型不稳定性心绞痛患者,加大氯吡格雷剂量早期对血小板抑制作用低于替格瑞洛,但短期疗效与其相近。

替格瑞洛在CYP2C19弱代谢型PCI患者应用的临床研究

探讨氯吡格雷弱代谢患者更换为替格瑞洛抗血小板聚集效果。本研究入选了112例经测序检测为CYP2C19弱代谢患者。所有患者均接受经皮冠状动脉介入治疗,并被分为替格瑞洛组和氯吡格雷组。所有患者接受替格瑞诺(90mg,2次/d)或氯吡格雷(150mg,1次/d),并联合阿司匹林(100mg,1次/d)治疗。治疗3天后检查血小板聚集率。评价两组患者血小板聚集率、抗血小板聚集达标率及主要不良心脏事件情况。对于氯吡格雷弱代谢患者,治疗3d后,替格瑞洛组复查血小板聚集率较基线明显降低,差异均具有统计学意义(P<0.05)。并且替格瑞洛组未出现任何严重出血事件。PCI术前有必要对患者进行CYP2C19基因检测以确认患者是否为弱代谢型。存在氯吡格雷弱代谢患者而言,替格瑞洛是安全、有效并且可以信赖的药物。

野芭蕉对经皮冠状动脉介入术CYP2C19基因中间代谢表型患者的疗效观察

目的:探讨野芭蕉对CYP2C19基因中间代谢表型(IMP)患者的疗效及其机制。方法:选90例IMP患者,随机分为中药组和西药组,中药组用常量氯吡格雷 + 石斛野蕉处方治疗,西药组用双倍量氯吡格雷治疗,连用180 ± 10 D。比较两组患者血小板最大聚集率(MPAR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FBG)、血尿酸(AU)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、极低密度脂蛋白胆固醇(vLDLC)、甘油三酯(TG)、再梗和出血水平。结果:中药组PMAR有效率高于西药组(P 0.05)。结论:野芭蕉可有效缓解中间代谢型患者血小板紊乱情况,减少经皮冠状动脉介入治疗患者出血和再梗死的发生率,其作用机制与降低患者的血压、血脂、血糖和血尿酸水平有关。

华南地区汉族精神分裂症患者CYP2C19基因多态性及代谢表型分析

目的:探讨华南地区汉族精神分裂症患者CYP2C19基因多态性及代谢表型的分布,并分析性别与CYP2C19基因多态性的关系。方法:以DNA微阵列技术检测1562例精神分裂症患者的CYP2C19基因多态性及代谢表型,用基因计数法计算基因型频率和等位基因频率,同时分析基因多态性发生频率与性别的相关性。结果:6种CYP2C19基因型(CYP2C19~*1/~*1,~*1/~*2,~*1/~*3,~*2/~*2,~*2/~*3,~*3/~*3)频率分别为:38.7%、41.9%、6.5%、9.2%、3.5%、0.3%;快代谢型、中等代谢型、慢代谢型所占比例分别为:38.9%、48.2%、12.9%;不同性别间CYP2C19基因型及代谢表型比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:华南地区汉族精神分裂症患者CYP2C19基因多态性以~*1/~*1及~*1/~*2为主,其分布与性别无关。

CYP2C19基因型对冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗后抗血小板治疗结果的影响

目的探讨CYP2C19基因型对冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后抗血小板治疗结果的影响。方法选取2018年6月至2021年6月北京王府中西医结合医院接受住院的971例接受PCI手术的冠心病患者作研究对象。根据基因分型结果和临床特征确定抗血小板治疗方案,将患者分为氯吡格雷组(n=724)和替格瑞洛组(n=247)。氯吡格雷组患者术后口服氯吡格雷(75 mg)每日1次,阿司匹林(0.1 g)每日1次;替格瑞洛组患者术后口服替格瑞洛(90 mg)每日2次,阿司匹林(0.1 g)每日1次。观察两组中不同基因型患者出血和主要心血管不良事件(MACEs)的发生情况。结果替格瑞洛组的出血发生率高于氯吡格雷组,差异有统计学意义(P<0.05);两组的MACEs发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。氯吡格雷组中,非常缓慢代谢型患者的MACEs总发生率高于快速代谢型及缓慢代谢型患者,差异有统计学意义(P<0.017)。替格瑞洛组中,快速代谢型患者的出血总发生率高于缓慢代谢型及非常缓慢代谢型患者,差异有统计学意义(P<0.017)。结论氯吡格雷和替格瑞洛对PCI后预防MACEs发生方面效果相当。接受氯吡格雷治疗的CYP2C19基因非常缓慢代谢型患者,其预防MACEs发生的效用较低;接受替格瑞洛治疗的CYP2C19基因快速代谢型患者,其出血发生率较高。临床可以根据CYP2C19基因分型采取个体化治疗,以优化PCI术后患者抗血小板治疗的效果。

1例伏立康唑致CYP2C19慢代谢基因型患者肝损伤的用药分析

侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)是由曲霉菌侵入肺组织所引起的深部真菌感染性疾病,是临床上较为常见的肺真菌病,成为免疫抑制人群和危重病患者的主要死亡原因之一[1],国内外指南均推荐伏立康唑为治疗IPA的首选抗真菌药物[2,19]。伏立康唑在体内代谢主要受CYP2C19酶影响,该酶存在基因多态性,是血药浓度呈现显著个体差异的原因之一[3,4]。目前已发现35个CYP2C19的突变等位基因[5],一般根据CYP2C19的代谢活性将其分为杂合子快代谢型(HEM).

氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗不同CYP2C19基因型急性脑梗死患者的效果对比

目的:对比分析氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇对不同CYP2C19基因型急性脑梗死患者的治疗效果。方法:将于2022年1—12月本院收治的100例急性脑梗死患者作为研究对象,均常规接受氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗,并使用限制性片段长度多态性聚合酶链反应检测患者的CYP2C19基因型,根据结果将患者分为快代谢型组(n=41)、中代谢型组(n=42)、慢代谢型组(n=17),比较三组治疗后神经功能、血液流变学、心脑血管不良事件、不良反应发生率。结果:治疗2周后,三组NIHSS评分均低于治疗前(P<0.05),且快代谢型组最低(P<0.05);三组改良Rankin量表评分中0~1分患者所占比例均高于治疗前(P<0.05),且快代谢型组所占比例最高(P<0.05);治疗2周后,三组血液流变学指标水平均低于治疗前(P<0.05),且快代谢型组最低(P<0.05);出院1年后,快代谢型组的心脑血管不良事件总发生率低于中代谢型组和慢代谢型组(P<0.05)。结论:氯吡格雷联合依达拉奉右莰醇治疗不同CYP2C19基因型急性脑梗死患者的效果存在差异,其中快代谢型患者神经功能恢复效果最好,血液流变学改善效果最佳,心脑血管不良事件总发生率最低。

胃癌合并幽门螺杆菌感染患者的CYP2C19基因型分布及其预后预测分析

目的:分析胃癌合并幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染患者的CYP2C19基因型分布及其对患者2年内病亡的预测分析,为胃癌患者不良预后的防控提供参考。方法:选取2019年1月—2020年4月医院收治的102例胃癌患者设为胃癌组,另选同期收治的70例慢性胃炎患者设为慢性胃炎组,对所有患者进行Hp抗体检测和CYP2C19基因型检测,采集胃癌合并Hp感染患者的年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤分期、CYP2C19基因型等信息,分析胃癌和慢性胃炎患者的Hp感染和CYP2C19基因型情况,以及胃癌合并Hp感染患者2年内病亡的影响因素。结果:胃癌组患者的Hp感染发生率高于慢性胃炎组(70.59%vs 60.00%),但经比较其差异无统计学意义(χ^(2)=2.082,P>0.05);胃癌组和慢性胃炎组患者CYP2C19基因型分为纯合子快代谢型、杂合子快代谢型和慢代谢型,其分布经组间比较差异无统计学意义(P>0.05);胃癌组和慢性胃炎组中Hp感染者的CYP2C19基因型分布经组间比较其差异有统计学意义(P<0.05),并且表现为胃癌合并Hp感染患者慢代谢型CYP2C19基因的比例明显高于慢性胃炎合并Hp感染患者(P<0.05);72例胃癌合并Hp感染患者2年内病亡的有17例,死亡率为23.61%;Logistic回归分析结果显示,胃癌合并Hp感染患者2年内病亡与患者的年龄、肿瘤分期、CYP2C19基因型具有相关性(P<0.05),其中年龄≥60岁、Ⅲ期肿瘤分期、慢代谢型CYP2C19基因是胃癌合并Hp感染患者2年内病亡的独立危险因素(P<0.05);受试者工作特征曲线显示,慢代谢型CYP2C19基因对胃癌合并Hp感染患者2年内病亡的曲线下面积为0.766,约登指数为0.533,特异度为0.824,敏感度为0.709。结论:慢代谢型CYP2C19基因可能增加胃癌患者发生Hp感染的风险,而胃癌合并Hp感染患者有着较高的死亡率,而胃癌合并Hp感染患者2年内病亡与患者的年龄、肿瘤分期、CYP2C19基因型关系密切,对此临床应加强重视,对高风险患者应积极干预,以提高患者的生存率。

雷贝拉唑对不同CYP2C19基因型健康志愿者体内氯吡格雷及其活性代谢物药动学的影响

目的:探讨雷贝拉唑对不同CYP2C19代谢型健康志愿者体内氯吡格雷及其活性代谢物药动学特征的影响。方法:选择健康志愿者为对象,根据其CYP2C19基因型按随机数字表法挑选快代谢型、中间代谢型和慢代谢型受试者各8例分组,采用单剂量、随机、开放、两周期的交叉试验设计,各组患者在试验周期内分别单次口服硫酸氢氯吡格雷片300 mg或硫酸氢氯吡格雷片300 mg+雷贝拉唑钠肠溶片20 mg,清洗期为7天。采用超高效液相色谱-串联质谱法检测受试者血浆中氯吡格雷及活性代谢产物H4(MP-H4)的质量浓度,通过DAS 2.0软件计算药动学参数并比较。结果:3种代谢型受试者年龄、身高、体质量、肝酶、血肌酐等一般临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。与单用氯吡格雷者比较,联用雷贝拉唑的快代谢型组受试者体内氯吡格雷的达峰浓度(c_(max))和药-时曲线下面积(AUC_(0-t))分别上升了36%和27%,MP-H4的c_(max)和AUC0_(0-t)分别下降了34%和28%(P<0.01);中间代谢型受试者氯吡格雷的c_(max)和AUC0_(0-t)分别上升了19%和18%,MP-H4的c_(max)和AUC0_(0-t)分别下降了19%和16%(P<0.05或P<0.01);而慢代谢型受试者联用雷贝拉唑后体内氯吡格雷及MP-H4的c_(max)、AUC0_(0-t)以及各代谢型受试者体内氯吡格雷及MP-H4的tmax与单用氯吡格雷者比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:在CYP2C19快代谢型和中间代谢型受试者中,联用雷贝拉唑可明显增加氯吡格雷的暴露量并降低其活性代谢产物MP-H4的暴露量;而这种联用对CYP2C19慢代谢型受试者体内氯吡格雷及其活性代谢产物的影响并不显著。

CYP2C19基因多态性、血清NT-proBNP水平与急性脑梗死静脉溶栓预后不良的关系

目的探讨CYP2C19基因多态性、血清N末端B型脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平与急性脑梗死(ACI)患者静脉溶栓预后不良的关系。方法选择210例ACI患者,均行阿替普酶静脉溶栓治疗,治疗90 d后根据改良Rankin量表(mRS)评分将患者分为预后不良组(mRS评分≥3分)52例、预后良好组(mRS评分<3分)158例。治疗前采用实时荧光定量PCR法检测CYP2C19基因多态性,时间分辨荧光免疫层析法检测血清NT-proBNP。用Pearson或Spearman分析CYP2C19基因多态性、血清NT-proBNP水平与mRS评分的相关性;用多因素Logistic回归分析ACI患者静脉溶栓预后的影响因素;用受试者工作特征曲线分析CYP2C19基因多态性、血清NT-proBNP水平对ACI患者静脉溶栓预后不良的预测价值。结果预后不良组年龄、高血压比例、糖尿病比例、入院美国国立卫生研究所脑卒中(NIHSS)评分、空腹血糖水平高于预后良好组(P均<0.05)。预后不良组和预后良好组CYP2C19基因多态性比较差异有统计学意义(P<0.05),预后不良组血清NT-proBNP水平高于预后良好组(P<0.05)。ACI患者CYP2C19基因多态性(r_(s)=0.362)、血清NT-proBNP水平(r=0.426)与mRS评分均呈正相关(P均<0.05)。高NIHSS评分、CYP2C19基因慢代谢型、高血清NT-proBNP水平是ACI患者预后不良的危险因素(P均<0.05)。CYP2C19基因多态性、血清NT-proBNP水平单独及联合预测ACI患者静脉溶栓预后的曲线下面积分别为0.752、0.786、0.861,二者联合预测的曲线下面积高于单独预测(P均<0.05)。结论CYP2C19基因多态性和高水平NT-proBNP是ACI患者静脉溶栓预后不良的危险因素,二者联合对不良预后有较高的预测价值。