郑州地区汉族人群的CYP2C9/VKORC1基因多态性与华法林个体化用药研究

目的:探讨郑州地区汉族人群中华法林代谢相关基因CYP2C9/VKORC1基因多态性与华法林给药剂量的相关性,为个体化给药提供参考。方法:采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应技术,检测167例来自郑州市及其周边地区使用华法林(未联合应用胺碘酮)的患者的CYP2C9/VKORC1基因型,记录患者性别、年龄、初始给药剂量、稳定给药剂量及凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR)。结果:167例患者中,CYP2C9*1/*1基因型者153例(占91.62%),CYP2C9*1/*3基因型者14例(占8.38%),未发现CYP2C9*1/*2型者;VKORC1-1639 AA基因型者138例(占82.63%),VKORC1-1639 AG基因型者27例(占16.17%),VKORC1-1639 GG基因型者2例(占1.20%)。VKORC1-1639 GG基因型[(5.61±0.69)mg/d]、VKORC1-1639 AG基因型[(4.01±1.05)mg/d]患者的稳定给药剂量明显高于VKORC1-1639 AA基因型[(2.98±0.58)mg/d],差异均有统计学意义(P<0.000 5);CYP2C9*1/*1基因型患者的稳定给药剂量[(3.34±0.86)mg/d]明显高于CYP2C9*1/*3基因型[(2.02±0.45)mg/d],差异有统计学意义(P<0.001)。结论:郑州地区汉族人群CYP2C9/VKORC1基因多态性的分布与全国其他地区基本一致,根据基因检测指导患者个体化给药,不仅可以避免出血风险,还可以缩短达到目标INR的时间,可以较早控制病情。同时,不能忽视影响华法林给药剂量的其他因素。

华法林相关基因CYP2C9、VKORC1、CYP4F2的多态性分布

目的研究CYP2C9、VKORC1、CYP4F2基因多态性在陕西省宝鸡地区汉族人群中的分布情况,为华法林个体化用药提供遗传依据。方法选取2022年1月至2023年5月在宝鸡市中医医院心内科接受华法林治疗并进行相关基因检测的住院患者475例,采用飞行时间质谱仪对华法林药物相关基因CYP2C9、VKORC1、CYP4F2分别进行检测,然后对检测结果的基因多态性进行分析。结果华法林药物相关各基因分布频率符合Hardy-Weinberg equilibrium规律,475例患者VKORC1基因型分别是AA型、AG型、GG型,基因频率分别为83.79%,15.58%,0.63%;CYP2C9基因型分别是*1/*1型、*1/*3型、*1/*2型,基因频率分别为95.17%,4.74%,0.11%,未检出*2/*2、*2/*3、*3/*3基因型;CYP4F2基因型分别是*1/*1型、*1/*3型、*3/*3型,基因频率分别为52.40%,39.37%,8.21%。各基因型分布在患者不同性别、年龄之间无统计学差异。结论陕西宝鸡地区汉族人群华法林药物基因VKORC1(c.-1639G>A)以变异型为主,包括纯合变异和杂合变异,而CYP2C9(*1、*2、*3)和CYP4F2(*1,*3)以野生型为主。

CYP2C9*3和VKORC1基因位点突变对华法林稳定剂量及PT-INR达标天数的影响

目的探讨CYP2C9*3和VKORC1基因位点突变对华法林稳定剂量及凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR)达标天数的影响。方法收集应用华法林抗凝治疗住院患者69例,采用焦磷酸测序检测CYP2C9*3和VKORC1基因位点多态性,同步检测患者PT-INR,查阅并收集患者病历资料、用药剂量及实验室检验数据。结果VKORC1野生型占85.51%(59/69),突变型占14.49%(10/69)。CYP2C9*3野生型占89.86%(62/69),突变型占10.14%(7/69)。两种基因位点均为野生型占78.26%(54/69),一种基因位点突变占18.84%(13/69),两种基因位点均突变占2.90%(2/69)。VKORC1基因型AA+CYP2C9*3基因型AC的华法林稳定剂量均低于其他VKORC1+CYP2C9*3基因型组合,VKORC1基因型AG/GG+CYP2C9*3基因型AA的华法林稳定剂量高于其他VKORC1+CYP2C9*3基因型组合,差异有统计学意义(P<0.05)。VKORC1基因型AA+CYP2C9*3基因型AA的PT-INR达标天数少于其他VKORC1+CYP2C9*3基因型组合,差异有统计学意义(P<0.05)。结论VKORC1和CYP2C9*3两个基因位点突变影响华法林稳定剂量,并造成PT-INR达标天数延长。

急性脑梗死患者CYP2C19、MTHFR、SLCO1B1和APOE基因检测结果分析

目的探讨急性脑梗死患者CYP2C19、MTHFR、SLCO1B1和APOE基因多态性分布,为个体化药物治疗提供理论依据。方法选取2020-2022年该院收治的急性脑梗死患者400例作为研究对象,采用PCR-荧光探针方法对急性脑梗死患者CYP2C19、MTHFR、SLCO1B1和APOE基因多态性进行检测,分析基因多态性分布的情况。结果在急性脑梗死患者中,CYP2C19基因表型中EM型占比为44.25%,PM型占比为9.75%;MTHFR基因C677T位点突变型(CT型+TT型)占比为78.50%,CC型占比为21.50%;SLCO1B1基因型中的78.75%为Ⅰ类野生表型,1.50%为Ⅲ类纯合突变型;APOE基因表型中E2型和E3型占比为84.25%,E4型占比为15.75%。结论对400例急性脑梗死患者CYP2C19、MTHFR、SLCO1B1和APOE基因多态性的分布进行了分析,对指导急性脑梗死患者人群个体化用药提供数据支持,对实现安全用药具有重要意义。

中国南方地区客家人群CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因的遗传多态性

目的 探讨华法林药物反应相关基因细胞色素氧化酶P4502C9(cytochrome P450 family 2 subfamily C polypeptide,CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1(vitamin K epoxide reductase subunit 1,VKORC1)-1639G>A遗传多态性在中国南方客家人群中的分布。方法 本研究共纳入2015年7月至2019年1月来梅州市人民医院门诊及住院口服华法林抗凝治疗的患者1 330例,提取患者外周血基因组DNA,通过聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)和DNA微阵列芯片法检测CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因多态性。将中国南方客家人群CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因型和基因频率与文献已报道的不同地区人群和民族的频率进行比较。结果 经Hardy-Weinberg Equilibrium遗传平衡定律检验,所有基因型均符合遗传平衡定律(P>0.05),所选取的研究对象具有群体代表性。CYP2C9基因分型结果显示,野生型CYP2C9*1/*1占92.1%(1 225例),杂合突变型CYP2C9*1/*2占0.5%(6例),杂合突变型CYP2C9*1/*3占7.3%(97例)和杂合突变型CYP2C9*2/*3占0.1%(2例)。CYP2C9*1、CYP2C9*2和CYP2C9*3 3种等位基因的频率分别为96.0%、0.3%和3.7%。男性和女性之间CYP2C9基因型(P=0.94)和等位基因频率(P=0.28)分布比较,差异无统计学意义。VKORC1-1639G>A基因分型检测结果显示,野生型VKORC1-1639GG占1.7%(22例),杂合突变型VKORC1-1639GA占19.7%(262例)和纯合突变型VKORC1-1639AA占78.6%(1 046例)。VKORC1-1639G>A位点G和A 2种等位基因频率分别为11.5%和88.5%。男性和女性之间VKORC1-1639G>A基因型(P=0.63)和等位基因频率(P=0.34)分布比较,差异无统计学意义。结论 中国南方客家人群CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因遗传多态性与中国不同地区汉族人群和少数民族之间存在差异。基因分型检测可为指导梅州地区客家人群华法林个体化用药治疗提供重要分子遗传依据。

云南红河彝族人群CYP2C9和VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系

目的 研究云南红河彝族人群CYP2C9、VKORC1基因突变频率与华法林维持剂量的关系,为该地区少数民族心脏瓣膜置换术后的抗凝策略提供科学依据。方法 以心脏瓣膜置换术后的彝族和汉族患者为实验组及对照组,收集患者年龄、性别、体重、身高、INR值等基线资料,采集外周血实时荧光定量PCR检测CYP2C9和VKORC1基因分型,比较2组间遗传基础信息、INR值、CYP2C9和VKORC1-1639G>A基因分型的差异;分析2组间华法林实际用量的差异。结果 红河彝族患者体表面积、INR值、高血压与冠心病患病率均低于汉族人群(P<0.001)。2组人群均以CYP2C9*1/*1野生纯合型及VKORC1-1639 AA突变纯合基因型为主,AWD值总体分布在2.0~3.0mg/d,且在2组人群中无显著性差异;但彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率低于汉族人群。结论 红河彝族VKORC1-1639 AA纯合突变率虽低于汉族人群,但仅靠CYP2C9和VKORC1代谢相关基因的遗传多态性并不能准确估算华法林实际剂量。

CYP2C9和VKORC1基因多态性与心脏瓣膜置换术后华法林抗凝效果的研究

目的:分析行心脏瓣膜置换术患者的CYP2C9和VKORC1基因多态性分布情况,并探讨不同基因多态性与术后华法林抗凝效果间的关系。方法:前瞻性纳入南通大学附属医院行心脏机械瓣膜置换术并规律服用华法林患者216例,荧光染色原位杂交基因测序技术检测患者CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1(-1639G>A)基因型。结果:CYP2C9*3(1075A>C)基因型中,AA、AC、CC型分别为198例(91.67%)、18例(8.33%)、0例。VKORC1(-1639G>A)基因型中,AA、GA、GG型分别为194例(89.81%)、20例(9.26%)、2例(0.93%)。CYP2C9*3(1075A>C)的AA型患者华法林稳态剂量(2.45±0.82)mg,显著高于AC型(1.95±0.36)mg(P=0.01);在VKORC1(-1639G>A)基因中,AA型[(2.39±0.82)mg]相比于GA型[(2.80±0.41)mg],其华法林的稳定剂量明显降低(P<0.05)。两组国际标准化比值(international normalized ratio,INR)差异无统计学意义。结论:CYP2C9*3(1075A>C)和VKORC1(-1639G>A)基因多态性与心脏瓣膜置换术后华法林抗凝剂量显著相关,结合基因型指导给药能降低抗凝风险,建议术前行基因检测。

YTHDF1对缺氧复氧损伤后H9c2心肌细胞凋亡及氧化应激的影响

目的探讨含YTH域家族蛋白1(YTHDF1)对缺氧复氧(H/R)条件下H9c2细胞凋亡和氧化应激的影响。方法用H9c2细胞构建H/R模型,并用YTHDF1小干扰RNA(siRNA)和过表达质粒转染细胞,采用MTT比色法测定细胞活力,并用赫斯特染色及流式细胞术测定细胞凋亡及细胞中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量和细胞培养基上清中乳酸脱氢酶(LDH)活性,Western blot法测定细胞中YTHDF1、cleaved caspase-3、Bax和FasL的蛋白水平,比较对照组(control组)、H/R组、YTHDF1基因干扰和过表达组H9c2细胞凋亡和氧化损伤情况。结果H/R损伤后LDH活性和MDA含量明显升高(P<0.05),SOD活性和细胞活力显著降低(P<0.05),H/R处理后H9c2细胞中YTHDF1的蛋白水平均显著升高(P<0.05);YTHDF1干扰减轻了H/R损伤引起的形态学变化,YTHDF1过表达增加了H/R损伤引起的细胞形态变化;H/R损伤处理后cleaved caspase-3、Bax和FasL蛋白表达显著高于control组(P<0.05);H/R+YTHDF1-siRNA组cleaved caspase-3、Bax和FasL的蛋白水平显著低于H/R组(P<0.05),H/R+pcDNA3.1-YTHDF1组cleaved caspase-3、Bax和FasL蛋白水平显著高于H/R组(P<0.05)。结论下调YTHDF1可以抑制H/R处理的H9c2细胞cleaved caspase-3、Bax和FasL蛋白水平的上调并降低H/R处理的心肌细胞氧化损伤。

CYP2C9对肝细胞癌的迁移、侵袭和增殖的影响

目的探究CYP2C9是否参与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生发展及其对肝癌细胞迁移、侵袭和增殖的影响。方法从TCGA数据库中提取HCC的转录组数据,分析CYP2C9在HCC中的表达和预后相关性;构建HepG2和MHCC97H的CYP2C9稳定过表达细胞系,通过Transwell迁移实验、Transwell侵袭实验和Western Blot实验分别检测过表达CYP2C9对肝癌细胞系迁移、侵袭能力以及上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程的影响;通过CCK-8实验、平板克隆形成实验和Western Blot实验检测过表达CYP2C9对肝癌细胞系增殖能力的影响。结果通过生信分析发现,CYP2C9在HCC中的表达显著下调,且CYP2C9的表达与HCC患者的临床预后呈正相关;细胞及分子实验结果显示,过表达CYP2C9显著抑制HepG2细胞和MHCC97H细胞的迁移、侵袭能力和EMT过程,而对细胞的增殖能力没有显著影响。结论CYP2C9可能通过抑制肝癌细胞的迁移、侵袭以及EMT过程,进而影响HCC的进展。

广州地区CYP2C9/VKORC1基因多态性及行个体化治疗患者凝血指标的改变

目的：调查广州地区汉族人群与华法林代谢相关的CYP2C9/VKORC1基因多态性分布特征,并了解经验用药患者与根据基因型进行个体化抗凝治疗患者凝血指标（TT、PT、PT-INR、FIB）的改变。方法：选取2015年1月至12月住院或门诊676例患者,采用基因芯片法进行CYP2C9/VKORC1基因多态性检测,分析基因型频率和等位基因频率,了解广州地区汉族人群CYP2C9/VKORC1基因多态性分布特征和凝血情况。随机选取初期2.5~3 mg·d-1经验用药组（A组）服用华法林患者91例;经验用药一段时间后进行了CYP2C9/VKORC1基因多态性检测,并根据基因型行个体化用药（B组）。2组患者均按要求定期检测凝血指标。结果：广州地区汉族人群CYP2C9/VKORC1基因型＊1＊1/AA占74.567%;＊1＊1/GA占16.57%;＊1＊3/AA占6.21%;＊1＊3/GA和＊1＊1/GG各占1.18%;＊1＊2/AA和＊1＊3/AA各占0.15%。凝血指标（TT、PT、PT-INR、FIB）A组依次为（13.97±1.43）s、（16.74±8.34）s、（1.47±0.77）INR、（3.34±0.90）s,B组依次为（13.76±1.17）s、（21.71±11.40）s、（1.96±0.90）INR、（3.63±0.92）s;经配对资料t检验,TT2组间无显著差异（P〉0.05）;PT和PT-INR2组间均有非常显著差异（P〈0.01）;FIB A组与B组间有显著差异（P〈0.05）。A组、B组患者在治疗过程中PTINR控制在2~3 INR抗凝治疗理想范围的分别占13.6%和23.57%,经χ2检验有显著差异（P〈0.05）。结论：广州地区汉族人群CYP2C9/VKORC1呈基因多态性,因此华法林按传统经验用药抗凝治疗模式存在一定的盲目性和潜在的危险性,以基因为导向的个体化抗凝治疗为临床在调整华法林抗凝治疗方案提供了科学依据,减少不良事件的发生率。

44例汉族川崎病患者华法林药物基因CYP2C9、VKORC1基因多态性研究

目的了解汉族川崎病患儿华法林药物基因CYP2C9、维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)的基因多态性分布情况。方法收集2017年5月至2020年5月于上海市儿童医院就诊的汉族川崎病儿童44例为研究对象,其中男38例、女6例。收集外周静脉血进行CYP2C9 rs1057910、VKORC1 rs9923231基因PCR扩增和序列分析。分析性别与上述基因的基因型分布的关系。结果纳入本研究汉族川崎病儿童44例,基因检测显示CYP2C9 rs1057910基因型分布为A/A型93.18%、A/C型6.82%;VOKRC1 rs9923231的基因型分布为A/A型79.55%、G/A型20.45%。按性别分组,上述基因的基因型分布组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论汉族川崎病儿童华法林药物基因CYP2C9 rs1057910以野生型(A/A)为主,而VKORC1 rs9923231变异型(A/A)为主。

CYP2C19/ABCB1基因多态性指导个体化双联抗血小板治疗颅内动脉瘤介入栓塞术后临床研究

目的探讨CYP2C19/ABCB1基因多态性指导个体化双联抗血小板治疗颅内动脉瘤介入栓塞术后患者的临床效果。方法前瞻性选取医院2020年2月至2023年2月收治的颅内动脉瘤患者200例,根据患者是否合并阿司匹林抵抗分为阿司匹林抵抗组、阿司匹林半抵抗组和阿司匹林敏感组,根据患者是否合并氯吡格雷抵抗分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组,各40例。阿司匹林敏感组和氯吡格雷敏感组患者混合后随机分为阿司匹林组(20例)、氯吡格雷组(20例)、联合用药组(40例)。结果3组患者基因型分布率比较,差异无统计学意义(P>0.05);联合用药组患者出血事件发生率明显高于阿司匹林组、氯吡格雷组(P<0.05),缺血性脑血管事件发生率低于阿司匹林组、氯吡格雷组(P<0.05)。结论CYP2C19/ABCB1基因多态性指导个体化双联抗血小板治疗颅内动脉瘤介入栓塞术后患者的效果好。

CYP2C9及CYP2C19基因多态性在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗中指导作用分析

目的:探究CYP2C9,CYP2C19基因多态性在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗中的指导作用。方法:收集我院于2021年11月至2022年11月收治的非瓣膜性心房颤动患者202例临床资料,按照基因多态性检测结果分组治疗,将CYP2C9*1*1合并CYP2C19*1*1常规治疗的患者作为对照组,CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3基因指导下的个体化治疗的患者为观察组。比较患者一般资料、华法林起效时间、起效剂量、平均剂量、INR达标时间、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性、不良事件发生情况。多元线性回归分析抗凝剂量的影响因素。结果:CYP2C9*1*1、CYP2C9*3发生率分别为88.4%、11.6%,CYP2C19*1*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3发生率分别为68.5%、23.8%、7.6%,CYP2C9*3合并CYP2C19*2/CYP2C19*3、CYP2C9*1*1合并CYP2C19*1*1发生率分别为1.3%、67.2%。其中对照组占比60.6%,观察组占比39.4%。两组年龄、性别、高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、BMI、饮酒、吸烟比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组华法林起效时间、起效剂量、平均剂量、INR达标时间均显著低于对照组(P<0.05)。观察组凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性显著高于对照组(P<0.05)。两组不良事件发生情况比较,差异有统计学意义(P>0.05)。CYP2C9*1抗凝剂量显著高于CYP2C9*3,CYP2C19*1抗凝剂量显著高于CYP2C19*2/CYP2C19*3,≥70岁患者抗凝剂量显著低于<70岁患者,BMI≥25 kg/m2患者抗凝剂量显著高于BMI<25 kg/m2患者(P>0.05)。将抗凝剂量作为因变量,CYP2C9、CYP2C19基因分型、年龄、BMI作为自变量进行多元线性回归分析,结果显示,CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、BMI≥25 kg/m2为华法林抗凝剂量的危险因素,年龄<70岁为保护因素,年龄与抗凝剂量呈负相关关系,BMI与抗凝剂量呈正相关关系。Log(P)=0.520×CYP2C9*3+0.225×CYP2C19*2+0.293×CYP2C19*3-0.160×年龄+0.394×BMI+4.522。结论:CYP2C9,CYP2C19基因多态性的检测能够对非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗具有良好的临床指导意义,CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3均为华法林抗凝剂量的危险因素,影响药物疗效。通过基因指导下的治疗能够降低华法林起效剂量,缩短起效天数,增加抗凝因子的活性,提高华法林的抗凝效果。

CYP2C9及VKORC1基因多态性对华法林稳态剂量和模型预测剂量的相关性研究

目的研究湖北地区汉族人性别、年龄、身高、体重、细胞色素P450酶2C9基因(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)基因型与华法林稳态剂量及计算机模型预测剂量的相关性。方法收集湖北地区汉族人群临床使用华法林的患者,采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测CYP2C9和VKORC1基因型,同时记录患者的年龄、性别、体重、身高、国际标准化比值(INR)、华法林稳态剂量和计算机模型预测剂量等临床资料,并对这些临床资料进行相关分析及多元回归分析。结果 435例患者的CYP2C9基因型检测显示402例为*1/*1型(92.41%)、30例为*1/*3型(6.90%)、3例*3/*3型(0.69%)。前两型患者华法林剂量分别为(2.91±1.12)mg/d、(1.91±0.85)mg/d,*1/*3型较*1/*1型华法林需求量少,差异有统计学意义(P<0.01)(CYP2C9基因型*3/*3型样本量太少,未参与组间比较);VKORC1基因型检测显示354例为AA型(81.4%)、77例为杂合子GA型(17.7%)、4例为纯合子GG型(0.9%)。患者华法林剂量分别为(2.58±0.94)mg/d、(3.82±1.52)mg/d、(5.62±1.77)mg/d,AA型较GA型华法林需求量少,两组间比较差异有统计学意义(P<0.01)(VKORC1基因型GG型样本量太少,未参与组间比较)。同时对患者的年龄、身高、体重、两种基因型、稳态剂量以及计算机模型预测剂量均分别行相关分析及多元回归分析,提示华法林剂量与患者的年龄、身高、体重及不同的基因型均有关,且相关分析提示计算机模型预测剂量与稳态剂量的相关系数为0.611,且有统计学意义;行稳态剂量的多元回归分析显示CYP2C9、VKORC1基因型、年龄、体重与稳态剂量相关,有统计学意义。结论在湖北地区汉族人群中,存在CYP2C9和VKORC1基因多态性,且不同基因型患者间华法林用量存在差异,同时华法林剂量与年龄、体重及不同的基因型有关,计算机模型预测剂量与稳态剂量存在相关性且有统计学意义。

CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林抗凝强度的影响

目的探讨上海地区汉族人群中细胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)、维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因多态性对华法林稳定剂量及华法林血浆浓度的影响。方法纳入在体外循环下行瓣膜置换术且术后需服用华法林抗凝的患者226例,采用焦磷酸测序及UPLC/MS-MS法分别检测其CYP2C9和VKORC1基因型及其华法林血浆总浓度及游离浓度,分别以基因型、性别、年龄进行分组,比较不同组别患者华法林维持剂量和血浆浓度,并计算基因多态性及血药浓度、性别、年龄对华法林稳定剂量的贡献率。结果 CYP2C9(1061A/C)基因型中,AA型患者华法林维持量高于AC型(P<0.05);VKORC1(-1639G/A)基因型中,AG型患者华法林维持量高于AA型患者(P<0.01);VKORC1(1173C/T)基因型中,CT型患者华法林维持量高于TT型患者(P<0.01)。CYP2C9(1061A/C)不同基因型间其华法林血浆浓度差异无统计学意义,VKORC1(-1639G/A)不同基因型间及VKORC1(1173C/T)不同基因型间华法林血浆浓度差异有统计学意义(P<0.01)。男性患者所需华法林维持量高于女性患者(P<0.05),60岁以上患者所需华法林维持量低于60岁以下患者(P<0.05)。CYP2C9(1061A/C)、VKORC1(-1639G/A)、VKORC1(1173C/T)基因多态性及华法林血药浓度、年龄、性别分别解释了7.2%、29.1%、30.4%、6.7%、1.6%和1.4%的华法林个体剂量差异,多因素联合可解释47.2%的华法林个体剂量差异。结论 CYP2C9基因多态性与华法林抗凝药物剂量的个体间差异有关;VKORC1基因多态性与华法林抗凝药物剂量的个体间差异有关,且与其血药浓度密切相关。年龄和性别是影响华法林维持量的重要非基因因素。

基于连接酶反应快速检测华法林相关基因VKORC1、CYP2C9多态性

目的:建立基于连接酶反应检测华法林相关基因分型分布的新方法。方法:设计多重PCR体系,构建多重PCR/连接酶检测方法检测华法林相关基因(VKORC1、CYP2C9)多态性,并用本方法检测207份北方汉族人血样DNA。结果:本研究检测结果未发现rs1799853(CYP2C9*2)突变。CYP2C9*3,VKORC1:1173C>T,VKORC1:3730G>A,VKORC1:-1639G>A等4个SNP位点的发生率分别为4.35%、5.80%、5.31%、6.76%。位于CYP2C9第三个内含子的rs4086116发生率为10.14%。结论:本方法可靠、迅速,自动化程度高,检测结果与既往报道相符。

CYP2C9和VKORC1基因多态性对华法林稳态治疗剂量及个体化抗凝疗效的影响

目的探讨非瓣膜病房颤患者华法林CYP2C9和VKORC1基因多态性对药物稳态治疗剂量及个体化抗凝疗效的影响。方法收集2015-06~2017-03在西安交通大学第二附属医院心内科门诊及住院的非瓣膜病房颤患者,应用CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分系统进行评估。将接受口服抗凝治疗患者分为传统对照组(从小剂量1.5-3.0 mg/d开始的传统给药方案)和个体化治疗组(采用国际权威推荐的华法林个体化剂量预测模型计算华法林初始抗凝治疗剂量),进行华法林CYP2C9和VKORC1基因多态性检测,监测国际标准化比值(INR),计算服药后INR达标时间,观察华法林稳态治疗剂量与初始推荐治疗剂量的相关性,以及药物相关不良事件发生。结果共纳入非瓣膜病房颤患者678例,134例患者接受口服华法林抗凝药物治疗方案,约占19.8%。传统对照组(n=65)和个体化治疗组(n=69)患者在年龄(P=0.016)、华法林初始推荐治疗剂量(P<0.001)和达标时间(P<0.001)方面差异具有统计学意义,随访期间均未观察到药物相关不良事件的发生。CYP2C9*2(R144C,C>T)野生CC型,杂合突变CT型和纯合突变TT型分别为100%,0%和0%;CYP2C9*3(I359L,A>C)野生AA型,杂合突变AC型和纯合突变CC型分别为95.7%,4.3%和0%;VKORC1(1639,G>A)野生GG型,杂合突变GA型和纯合突变AA型分别为0%,17.4%和82.6%。计算的华法林推荐治疗剂量CYP2C9*2 CC型为(3.24±0.91)mg/d,CYP2C9*3 AA型和AC型分别为(3.31±0.90)mg/d和(2.24±0.16)mg/d,VKORC1 GA型和AA型分别为(3.81±1.34)mg/d和(3.10±0.75)mg/d。线性相关分析显示华法林稳态治疗剂量与年龄呈显著负相关(r=-0.589,P<0.001),与身高(r=0.384,P=0.033)和基于公式计算的华法林初始推荐治疗剂量(r=0.935,P<0.001)呈显著正相关。多元线性回归分析结果显示,年龄、CYP2C9*3和VKORC1是华法林推荐治疗剂量的独立影响因素。两组患者均未观察到药物相关血栓栓塞及出血事件的发生。结论在非瓣膜病房颤患者中进行华法林CYP2C9和VKORC1基因多态性的检测,能够缩短达标时间、指导确定药物抗凝治疗剂量,有助于更好地指导华法林药物个体化抗凝治疗策略。

新疆汉族和维吾尔族机械瓣膜置换术后低强度抗凝条件下华法林维持剂量与CYP2C9和VKORC1基因多态性的相关性研究

目的探讨性别、年龄、体重、体质指数、瓣膜置换部位以及CYP2C9和VKORC1基因多态性对机械瓣膜瓣膜置换术后个体华法林维持剂量的影响。方法瓣膜置换术后个体根据国际化标准比值（INR）1.5～2.0调整华法林维持剂量,采用PCR-RFLP技术对37例汉族和51例维吾尔族（维族）换瓣个体以及205例和204例汉族健康对照人群和维族体检健康对照人群进行CYP2C9和VKORC1基因多态性检测。结果汉族换瓣个体华法林维持剂量（2.47±0.73）mg,低于维族换瓣个体华法林维持剂量（3.00±0.99）mg,二者比较差异有统计学意义（P〈0.01）。性别、年龄、体重、体质指数、瓣膜置换部位对换瓣个体华法林维持剂量影响无统计学意义（R2=0,P〉0.05）。VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林维持剂量影响有统计学意义（R2值分别为0.381和0.169,P〈0.01）。结论VKORC1基因多态性是个体之间华法林维持剂量出现差异的主要因素,也是民族之间华法林维持剂量出现差异的主要因素。

重庆地区CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法令药物敏感性的相关研究

目的探讨重庆地区CYP2C9和VKORC1基因多态性频率分布及与华法令药物敏感性的相关性。方法收集陆军军医大学大坪医院2017年2月至2018年12月CYP2C9和VKORC1基因多态性检测患者657例作为研究对象,采用基因芯片杂交法检测CYP2C9及VKORC1基因多态性。结果(1)重庆地区共检测出8种基因型,主要以*1/*1 AA为主,频率为73.52%;(2)重庆地区人群以华法令敏感型(*1/*1 AA、*1/*3 GA、*1/*2 AA、*1/*2 GA、*1/*3 GG)为主,频率为74.73%,华法令建议起始剂量3.0~4.0 mg;(3)CYP2C9和VKORC1基因多态性分布在性别、疾病间差异无统计学意义(P>0.05)。结论重庆地区CYP2C9和VKORC1基因型以*1/*1 AA为主,其中华法令敏感型占74.73%,建议华法令用药前进行CYP2C9和VKORC1基因检测便于指导华法令用药。

VKORC1及CYP2C9基因多态性和连锁不平衡 对华法林临床应用的影响

目的调查维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1(VKORC1)、细胞色素P450(CYP)2C9和CYP2C19的等位基因分布,不同等位基因变异的贡献和可能的基因-基因相互作用对华法林治疗的影响。方法共纳入492名患者,并对VKORC1、CYP2C9和CYP2C19的单核苷酸多态性进行基因分型。结果 CYP2C9*1等位基因与CYP2C19*2和CYP2C19*17(D'=1)完全连锁不平衡。表达为VKORC1 GA、VKORC1 AA、CYP2C9*2和CYP2C9*3的等位基因变异患者需要比表达为VKORC1 GG或CYP2C9*1的野生型患者更低的华法林剂量。华法林稳定剂量和INR> 5事件的CYP2C19等位基因各种变异之间差异无统计学意义。表达为CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*17和CYP2C19*17/*17基因型患者倾向于比CYP2C19*1/*1基因型患者需要更高的华法林剂量。逐步回归分析显示,年龄和性别是华法林剂量的显著影响因素。在单变量一般线性模型分析中检测到CYP2C9和VKORC1对华法林剂量和INR> 5事件没有统计学意义上的相互作用。结论 VKORC1和CYP2C9的基因多态变体独立影响华法林剂量,而CYP2C19不影响华法林治疗。