重庆地区人工机械瓣膜置换术后患者CYP2C9*1和*3变异与华法林剂量调整的研究

目的探讨重庆地区人工机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗患者CYP2C9*1和*3基因型与华法林口服剂量及稳定华法林血药浓度的关系。方法采用PCR-RFLP技术对100例重庆地区汉族人工机械瓣膜置换术后抗凝治疗患者CYP2C9*1和*3基因突变位点进行检测,计算其基因型和等位基因频率;采用高效液相色谱法(HPLC)测定患者血浆中华法林浓度,同时记录患者相关临床指标。结果 100例重庆地区汉族人工机械瓣膜置换术后抗凝治疗患者中筛选到2种基因型:CYP2C9*1/*1及CYP2C9*1/*3,基因型频率分别为95%和5%,未发现CYP2C9*2基因型及CYP2C9*3/*3型纯合子患者。在达到抗凝指标INR(1.5～2.0)后,CYP2C9*1/*3型患者需要的华法林维持剂量(2.67±0.95)mg与CYP2C9*3/*3型患者需要的华法林维持剂量(2.67±1.10)mg相比无明显差别(P>0.05),而前者稳定华法林血药浓度(1640.95±287.89)ng/ml与后者(805.50±329.77)ng/ml相比有明显差别(P<0.01)。结论 100例重庆地区汉族人工机械瓣膜置换术后抗凝治疗患者CYP2C9*1和*3基因型与相应的患者的华法林口服剂量个体差别无相关。CYP2C9*1和*3基因型与术后抗凝治疗患者达到抗凝稳定状态后的华法林血药浓度个体差异相关,CYP2C9*1和*3基因型筛查对监测华法林药物抗凝并发症有重要意义。

CYP2C9、VKORC1基因多态性与华法林个体化用药研究进展

尽管具有治疗指数狭窄和出血并发症频繁的弊病,华法林仍是临床上应用非常广泛的口服抗凝血药物。不同患者对华法林的反应差异很大,在达到相同治疗效果的情况下,不同个体的用药剂量可能相差20倍之多。华法林的治疗剂量受多种因素影响,包括基因多态性、体重指数、年龄等及其他药物因素等,这就要求临床医师在应用华法林时需注重个体化用药及选择最优治疗方案。多种基因可影响华法林的药物代谢,其中细胞色素P450 2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因多态性是目前研究的重点。本文将综述以上两个基因的基因多态性及其与华法林个体化用药相关性的研究进展。

胺碘酮/华法林对CYP2C9和VKORC1分型患者抗凝作用的影响

为探讨合并使用胺碘酮和华法林对不同的CYP2C9和VKORC1分型患者的抗凝作用的影响,本研究选取2013年6月至2016年6月南华大学附属第一医院收治的应用华法林进行抗凝的患者380例作为研究对象,收集患者病例相关数据、合并用药情况及其他临床资料,根据基因检测,将患者分为CYP2C9和VKORC1型,由于基因位点的不同又将CYP2C9型患者分为CYP2C9*1*1(347例)和CYP2C9*1*3(33例),VKORC1型患者分为VKORC1-1639GG(7例)、VKORC1-1639GA(37例)和VKORC1-1639AA(336例)。将77例合并使用华法林和胺碘酮的患者与仅使用胺碘酮的患者进行临床指标对比,并探讨胺碘酮对不同CYP2C9和VKORC1分型患者使用华法林的稳定剂量及INR值的影响。研究显示,华法林合并使用胺碘酮的患者中有2例发生出血事件,出血发生率为2.60%;未合并使用胺碘酮的患者中有30例发生出血事件,出血发生率为9.90%,显著高于合并胺碘酮患者(p<0.05)。合并使用胺碘酮的患者和未合并使用胺碘酮的患者在性别、身高、体重、体表面积、是否吸烟等方面具有统计学差异(p<0.05);两组患者在年龄、糖尿病患者比例、高血压患者比例、血脂异常患者比例、基因型表现、华法林稳定剂量及INR值方面无统计学差异(p>0.05)。因此,短期观测时间内,胺碘酮不影响CYP2C9和VKORC1分型患者对华法林的抗凝作用。

江苏地区汉族人群中维生素K环氧化物还原酶亚单位1、细胞色素P4502C9的基因多态性

目的了解江苏地区汉族人群中维生素K环氧化物还原酶亚单位1(VKORC1)、细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因多态性分布、特点及与国外其他不同民族之间的差异。方法利用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)技术对206例江苏地区汉族人群中CYP2C9及VKORC1基因多态性进行检测,计算其基因型及等位基因频率,并与国外多个民族VKORC1、CYP2C9基因多态性分布进行比较。结果检测到VKORC1有A和G两种等位基因,A和G等位基因频率分别为0.91和0.09。VKORC1-1639G>A基因型检测有169人为突变纯合子AA型,基因型频率为0.82,35人为杂合子GA型,基因型频率为0.17,2人为纯合子GG型,基因型频率为0.01。共检测到CYP2C9*1及CYP2C9*3两种等位基因,未检测到CYP2C9*2,CYP2C9*1及CYP2C9*3等位基因频率分别为0.95和0.05。CYP2C9基因型检测有186人为*1/*1型,基因型频率为0.90,20人为杂合子*1/*3型,基因型频率为0.1。结论江苏地区汉族人群中VKORC1、CYP2C9基因多态性分布有自己的特点,可为研究VKORC1、CYP2C9基因在中国汉族人群中华法林个体化用药提供理论依据。

基因指导的华法林用药研究

目的回顾性研究基于CYP2C9*3和维生素K环氧化物还原酶亚单位1(VKORC1)1639基因分型结果计算的华法林维持剂量与实际剂量的相关性,并依据该方法进行前瞻性个体化给药研究。方法使用华夏时代的快速基因分析方法,检测患者华法林相关的基因类型,并结合患者年龄、身高和体重根据国际华法林药物遗传学协会(IWPC)公式计算华法林的初始给药剂量和理论维持剂量。对63、20例患者标本分别进行了回顾性和前瞻性研究,计算理论维持剂量与患者实际维持剂量,使用SPSS统计分析软件对二者进行相关性研究分析。结果回顾性研究结果说明依据基因检测结果的建议维持剂量和实际维持剂量相关性达到42.7%。进一步的前瞻性研究结果中约35%的患者建议维持剂量基本吻合于实际维持剂量。结论这种基于快速基因分析的华法林用药剂量的计算具有很高的临床价值,可用于指导华法林个体化治疗。

基因指导新疆维吾尔族患者华法林日稳定剂量预测模型的建立及验证

目的:评价新疆维吾尔族患者临床特征及基因型分布,建立华法林日稳定剂量预测模型并验证准确性。方法:按照纳入排除标准选取接受华法林抗凝治疗并达稳定剂量的患者120例,分为建模组(90例)和验证组(30例),应用PCR直接测序法检测VKORC1、CYP2C9基因多态性,记录华法林日稳定剂量、人口学资料、个人史、合并用药、合并疾病,采用多元线性回归方法建立华法林稳定剂量预测模型并进行准确性验证。结果:新疆维吾尔族患者华法林日稳定剂量预测公式为:Dose=3.642+0.910×VKORC1-1 173TC+1.774×VKORC1-1 173CC-2.660×CYP2C9CC+0.991×吸烟×0.02年龄(yr);该预测模型在验证组患者中的预测剂量与实际剂量无统计学差异(P>0.05);IWPC预测模型在验证组患者中预测剂量低于实际剂量比例为46.7%;Huang等预测模型在验证组患者中的预测剂量与实际剂量无统计学差异(P>0.05),其中40%的患者为理想预测剂量;本预测模型在心脏瓣膜置换术后患者中预测剂量为理想预测剂量的百分比为70%。结论:本预测模型可预测新疆维吾尔族患者的华法林日稳定剂量,但样本量较少,该预测模型需要进一步的验证。

基因多态性预测华法林维持剂量的研究进展

华法林是最常应用的口服抗凝药物之一。许多研究已证实华法林维持剂量的个体差异与细胞色素P450 2C9(CYP2C9)和维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)的基因型密切相关。纳入基因信息和临床数据的剂量计算公式可预测华法林的维持剂量。但目前已开展的临床试验结果不一,对其实用性提出了质疑。虽然现有证据并不支持采用基因型分析指导华法林维持剂量,但在有条件的机构针对特定族群开展基因型检测也不失为一种合理的选择。目前正在进行的试验有望提供更多数据,下一步研究需要在剂量公式中纳入适用于少数人群的变量。所有这些工作将进一步完善临床应用基因型检测指导华法林剂量这一新型的治疗模式。