利血平诱导的急性抑郁模型大鼠体内CYP450亚酶的活性变化

目的:运用Cocktail探针法测定利血平诱导的急性抑郁模型大鼠体内6种细胞色素P450(CYP450)亚酶活性变化,从药物代谢相互作用的角度探寻抑郁症的发病机制。方法:建立利血平诱导的急性抑郁模型,大鼠随机分为空白组(记为A组),模型组(记为C组)和西药文拉法辛组(记为H组),适应1星期后,H组连续给药2周,A组和C组给予清水2周,第21天C组和H组按4 mg·kg^(-1)腹腔注射利血平注射剂,A组注射等体积生理盐水,第22天禁食不禁水12 h,第23天各组大鼠按10 m L·kg^(-1)灌胃给予混合探针药物。选取茶碱、氯唑沙宗、甲苯磺丁脲、右美沙芬、奥美拉唑以及咪达唑仑作为大鼠CYP1A2,CYP2C6,CYP2D1,CYP2D2,CYP2E1和CYP3A2的探针底物,采用LC-MS/MS测定大鼠体内6种混合探针的血药浓度,计算药动学参数。结果:造模后甲苯磺丁脲在大鼠体内浓度显著升高、代谢减慢;咪达唑仑在大鼠体内浓度显著降低、代谢加快。给予抗抑郁文拉法辛后,茶碱、氯唑沙宗和咪达唑仑在大鼠体内浓度显著升高、代谢减慢。结论:利血平诱导的急性抑郁模型状态对大鼠CYP2D1和CYP2D2有中强抑制作用,对CYP3A2有中强诱导作用;给予文拉法辛后对模型大鼠CYP1A2,CYP2C6,CYP2E1,CYP3A2为中强抑制作用。

苯并(a)芘对罗非鱼肝脏CYP1A1和GST活性的影响

以罗非鱼为试验动物,研究不同浓度(0.1、1、10和50μg·L-1)苯并(a)芘(BaP)暴露下,罗非鱼肝脏细胞色素P450亚酶1A1(CYP1A1)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活性的变化。结果表明,0.1、1和10μg·L-13个浓度组罗非鱼肝脏CYP1A1活性与空白和丙酮溶剂对照组相比没有显著差异(P>0.05),50μg·L-1浓度组CYP1A1活性在6和168 h时受到显著诱导(P<0.05);0.1和1μg·L-1浓度组肝脏GST活性与空白和丙酮溶剂对照组相比无显著差异(P>0.05),10和50μg·L-1浓度组GST活性在336 h时与空白和丙酮溶剂对照组相比差异显著(P<0.05)。研究CYP1A1活性与GST活性之间的关系发现,两者的变化趋势相近,尤其是1和50μg·L-12个浓度组,表明这两者之间可能存在一定的对应关系。

环黄芪醇连续灌胃对大鼠肝脏P450酶活性的影响

目的:评价环黄芪醇连续灌胃诱导后对大鼠肝脏CYP450亚酶活性的影响。方法:大鼠连续7 d灌胃环黄芪醇溶液(40 mg·kg-1·d-1)诱导肝药酶后,采用cocktail探针底物与大鼠肝微粒体体外温孵法,通过HPLC同时测定5种探针药物美托洛尔、氨苯砜、非那西丁、氯唑沙宗和甲苯磺丁脲的代谢消除率,评价环黄芪醇对CYP2D6,CYP3A4,CPY2A1,CPY2E1和CPY2C9亚酶活性的影响。结果:环黄芪醇对CYP2E1亚酶显示出显著的诱导作用;对CYP3A4则呈显著的抑制作用,但对CYP2D6,CYP1A2和CYP2C9亚酶未表现出明显的影响;进一步测得其对CYP3A4的半数抑制浓度IC50为12.13μmol·L-1,抑制类型为竞争性抑制。结论:环黄芪醇对CYP3A4亚酶具有明显的抑制作用,对CYP2E1亚酶显示出显著的诱导作用。