ApoE基因、CYP46A1基因和RXRA基因与阿尔茨海默病的关联

目的探索ApoE基因(rs429358,T)、CYP46A1基因(rs4900442,T)和RXRA基因(rs3132299,G)的常见变异类型与阿尔茨海默病患病风险的关联研究,分析这些常见变异位点的基因型和等位基因的分布频率。方法运用病例对照研究设计,包括北京和呼和浩特146例确诊的阿尔茨海默病患者和140例健康对照,通过聚合酶链反应(PCR)和限制性片段长度多态性(RFLP)以及测序的方法,比较病例组和对照组ApoE基因(rs429358,T)、CYP46A1(rs4900442,T)基因和RXRA基因(rs3132299,G)的等位基因和基因型频率的差异。结果 ApoE基因(rs429358,T)的基因型和等位基因在病例组和对照组中的频率分布差异均有统计学意义(P=4.7×10-9,P=2.7×10-10)。ApoE基因(rs429358,T)和CYP46A1基因rs4900442,T)的TT+CT和CC基因型在病例组和对照组中的频率分布差异均有统计学意义(P=0.007,P=0.034)。RXRA基因(rs3132299,G)的基因型和等位基因在病例组和对照组中的频率分布差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 ApoE基因与中国人阿尔茨海默病患病风险有关,CYP46A1(rs4900442,T)基因和RXRA基因(rs3132299,G)基因可能与阿尔茨海默病的患病风险无关。

CYP46A1过表达对阿尔茨海默病转基因模型小鼠的认知改善和抗炎症作用

目的探讨细胞色素P450 46A1(CYP46A1)对阿尔茨海默病的影响。方法构建含人源CYP46A1的慢病毒载体,通过立体定位仪注射到3月龄的雄性5XFAD转基因小鼠双侧海马中,对照组在相应部位注射空载体。2个月后,通过Morris水迷宫和T迷宫实验检测小鼠的学习记忆能力,通过免疫组织化学染色和ELISA检测脑组织内β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积情况和炎症水平。结果与对照组相比,CYP46A1过表达组小鼠海马中CYP46A1 mRNA和蛋白表达显著增加,学习记忆能力显著提高。小鼠脑组织海马区域的Aβ斑块面积和星形胶质细胞数量显著减少,β淀粉样蛋白40(Aβ_(40))、Aβ_(42)、白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达水平均显著下降。结论 CYP46A1过表达可改善5XFAD转基因小鼠的认知障碍及脑内炎症水平,提示CYP46A1具有抗阿尔茨海默病样的作用。

微囊藻毒素-LR对雄性黑斑蛙精巢中CYP46A1,CYP2H2和CYP2G1 mRNA表达的影响

微囊藻毒素-LR(microcystin-LR,MC-LR)是分布最广泛和毒性最强的一种微囊藻毒素,对水生动物造成潜在的健康威胁。大量科学研究证实,动物体中的细胞色素P450酶(CYP)参与内源性物质及外源毒性物质的代谢过程。为探究两栖动物生殖器官中的CYP酶对低剂量MC-LR生殖毒效应的调节作用,选择雄性黑斑蛙(Rana nigromaculata)为受试动物,采用静态置换法和体内暴露方法,分别暴露于0、0.1、1和10μg·L^(-1)MC-LR溶液0、7和14 d;用实时荧光定量PCR方法检测精巢中CYP46A1、CYP2H2和CYP2G1的mRNA表达水平。结果表明,暴露于0.1、1和10μg·L^(-1)MC-LR 14 d后,CYP46A1在mRNA水平分别上调了1.86、1.65和1.22倍,CYP2H2在mRNA水平分别上调了4.62、1.80和1.04倍,CYP2G1的mRNA水平分别上调了2.63、2.16和1.56倍。MC-LR在1μg·L^(-1)剂量下暴露7 d后,CYP46A1、CYP2H2和CYP2G1 mRNA水平均出现显著上调。上述研究表明,微囊藻毒素对黑斑蛙精巢3种CYP基因在mRNA水平上都存在低剂量刺激效应。低剂量MC-LR能诱导黑斑蛙精巢中CYP46A1转录水平变化,促进胆固醇转化为24S-羟化胆固醇,潜在破坏雄性黑斑蛙精巢中胆固醇水平的平衡; MC-LR也能够诱导精巢中CYP2H2和CYP2G1转录水平的变化,潜在调节CYP2H2和CYP2G1转录水平,进而影响MC-LR的代谢作用。

基于CYP46A1酶开发神经退行性疾病治疗药物的研究进展

细胞色素P450(CYP)46A1酶是一种中枢神经系统特异性代谢酶,负责将胆固醇转化为24-羟基胆固醇,这一代谢过程是脑内胆固醇消除的主要机制,并且与神经退行性疾病的发生发展密切相关。本文围绕CYP46A1与神经退行性疾病之间的关系,从CYP46A1酶的调控机制、CYP46A1与认知功能障碍、癫痫性脑病的关系以及CYP46A1酶活性调节剂(抑制剂和激活剂)等方面阐述CYP46A1在神经退行性疾病的发展及防治过程中的重要作用,以期为新药研发提供新靶点和新方向。