Aβ_(25-35)损伤对Hep-1细胞Ca^(2+)稳态的影响

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是老年人最常见的神经系统退行性疾病,其病因及其发病机制尚不完全清楚。目前越来越多的研究结果显示,血管性因素在AD的发病中具有重要作用。钙离子是细胞内重要的第二信史,参与为数众多的信号转导通路,包括细胞的增殖、分化、转录因子的激活从而影响基因的转录和表达、蛋白质和类固醇的合成、蛋白质的修饰和折叠、分泌和细胞凋亡[2]。

Ca^(2+)与类风湿关节炎的相关性研究

类风湿关节炎疾病病程中形成的病理性滑膜炎、血管翳在早期主要引起患者关节疼痛、肿胀以及僵硬等症状,但在疾病发展到病程后期,炎症的侵蚀性损害导致的关节软骨和骨的破坏可能使患者出现关节畸形和功能丧失。Ca^(2+)不仅在骨的生成中有至关重要的作用,同时也参与类风湿关节炎病程后期发生的骨质破坏。众多的科学研究还发现,Ca^(2+)与类风湿关节炎的发病机制息息相关,其可能在类风湿关节炎的发生发展中充当重要媒介。本文从Ca^(2+)与骨代谢、钙结合蛋白、Ca^(2+)稳态角度探索Ca^(2+)在类风湿关节炎发病机制中的不同作用,寻找二者间的相关性,为类风湿关节炎的诊断以及治疗寻找更多可能存在的新策略,并结合中药调控Ca^(2+)缓解类风湿关节炎病情的相关研究以证实二者间的关联。

钙网蛋白的生理及病理生理学作用

钙网蛋白(calreticulin,CRT)是内质网/肌浆网主要的Ca2+结合蛋白,通过协助蛋白质正确折叠和维持细胞Ca2+稳态而参与调节细胞凋亡、黏附、类固醇敏感性基因表达和自身免疫反应等,并与多种人类疾病的发生、发展和预后相关。本文综述钙网蛋白的生理功能及其在心肌肥大与衰竭、血管新生和应激等病理状态下的变化。

Aβ通道在阿尔茨海默症发病过程中的作用及其机制

β-淀粉样蛋白(Aβ)产生的神经毒性是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的主要发病机理。Aβ发挥毒性的一种机制是形成离子通道从而破坏细胞内Ca^(2+)动态平衡。研究表明,Aβ与质膜的相互作用定位于高胆固醇的脂筏结构域,Aβ通道形成与质膜上胆固醇的含量变化密切相关,胆固醇参与Aβ寡聚化,并形成神经毒性淀粉样蛋白通道,从而破坏了膜的完整性,改变了细胞内钙稳态。本综述将从Aβ通道的定位,装配,研究方法,作用机制,相关药物等方面论述,还总结了AD研究最新进展,阐明目前关于AD假说与离子通道假说之间的内部联系,为阐明AD发病机制并开发治疗阿尔茨海默症新型药物的研究方向提供思路。

盐酸小檗碱与氟康唑联用对耐药白色念珠菌钙稳态的影响

目的探讨盐酸小檗碱(berberine hydrochloride,BBH)与氟康唑(fluconazole,FLC)联用对氟康唑耐药白色念珠菌(Candida albicans,CA)的协同抑菌作用及其对细胞内Ca2+稳态的影响。方法棋盘稀释法筛选对白色念珠菌耐药株具有协同抑制作用的最低浓度盐酸小檗碱与氟康唑组合,XTT减低法测定动态抑菌效果。采用倒置荧光显微镜和流式细胞术检测细胞内Ca2+内流情况,RT-qPCR技术检测Ca2+稳态关键基因的表达量,评价两药联用对耐药白色念珠菌Ca2+稳态的影响。试验设两组单用组及不加药(空白)组作对照。结果联合用药的部分抑菌浓度指数最小的药物浓度组合为盐酸小檗碱2μg/ml+氟康唑1μg/ml。两药联用组在0~48h内动态抑菌效果显著优于两药单用组和空白对照组(P<0.05),两药联用具有协同作用(FICI<0.5)。联用组、盐酸小檗碱单用组处理后白色念珠菌细胞内Ca2+内流现象明显,且联用组细胞内Ca2+浓度均比盐酸小檗碱单用组和氟康唑单用组分别高1.07-2、1.17-8.39倍(P<0.05),但氟康唑单用组与空白对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。联用组和盐酸小檗碱单用组液泡钙通道YVC1基因上调,氟康唑单用组YVC1基因下调,联用组YVC1基因表达量比盐酸小檗碱单用组和氟康唑单用组分别高1.62、6.47倍(P<0.05)。联用组和盐酸小檗碱单用组液泡钙泵PMC1基因下调,氟康唑单用组PMC1基因上调,联用组和盐酸小檗碱单用组PMC1基因的表达量比氟康唑单用组分别低80.86%和80.59%(P<0.05)。结论盐酸小檗碱与氟康唑联用对氟康唑耐药白色念珠菌具有协同抑菌作用,盐酸小檗碱可能通过影响白色念珠菌液泡膜上的钙离子调节器Pmc1p和Yvc1p促进质膜内Ca2+内流,破坏钙离子稳态,从而增加耐药株对氟康唑药物的敏感性。

脑海马衰老机制及运动对其影响的研究

衰老的过程极其复杂,伴随着精力衰退、智力迟钝、记忆力减退的症状,有的还会出现相关的老年疾病,如老年痴呆、阿尔茨海默症等。而海马与许多高级神经活动,行为反应以及植物性神经功能密切相关,参与空间学习和记忆的过程,还与近期记忆和存储信息密切相关,是最易受衰老影响的脑区之一,而且AD和SD的病理改变常见于海马,因此海马成为研究中枢神经衰老的重要部位。

TDCPP暴露对PC12细胞CaMK2及MAPK信号通路的影响

目的研究磷酸三(1,3-二氯-2-丙基)酯(TDCPP)暴露对大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC12细胞)[Ca2+]i稳态的影响及其潜在毒性作用机制。方法建立PC12神经细胞体外培养模型,选用50μmol/L TDCPP分别暴露PC12细胞0~4 d以及分别以0、5、15、25、50μmol/L TDCPP暴露PC12细胞4 d,采用Fluo-3AM荧光探针法检测[Ca2+]i水平;采用Western印迹法检测钙依赖/钙调蛋白激酶2(CaMK2)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路相关蛋白及其磷酸化水平的变化。结果 PC12细胞内[Ca2+]i稳态遭到破坏,随暴露时间的延长,胞内[Ca2+]i水平呈增多的趋势(P<0.01),且随暴露剂量的增加,胞内[Ca2+]i水平增多,呈明显剂量效应关系(P<0.05)。CaMK2和MAPK通路蛋白磷酸化水平增加,且CaMK2蛋白的磷酸化呈现明显的时间和剂量效应(P<0.01);c-Jun氨基端激酶(JNK)和p38蛋白的磷酸化水平变化趋势相似,呈现一定的时间和剂量效应,但细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)蛋白的磷酸化水平随暴露时间的延长无改变。结论 TDCPP的暴露可引起PC12细胞内[Ca2+]i超载,破坏其稳态;激活CaMK2,使其磷酸化增多;同时激活MAPK通路,从而造成PC12细胞生存率的降低,细胞凋亡率的增加。

线粒体内质网耦联在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用及机制

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)为糖尿病常见的微血管并发症,蛋白尿是其特征性标志,而足细胞损伤是DKD蛋白尿发生发展的中心环节。线粒体内质网耦联(mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes,MAMs)指真核细胞内线粒体外膜与内质网膜之间“招募”一系列蛋白质形成的紧密物理连接,MAMs已被发现参与了多种病理生理过程。Ca^(2+)稳态失调、内质网应激和线粒体功能障碍既是DKD发生发展的重要因素,同时也受MAMs的调控,影响足细胞的正常生理功能。近年相继有DKD足细胞中的MAMs发生了结构或功能改变的研究报道。本文旨在系统回顾本领域相关研究,综述MAMs在DKD足细胞损伤中可能的作用及其机制。

运动改善糖尿病性心肌病的机制研究进展

糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DC)是由糖尿病性机体稳态失调引起的一类心肌疾病,其病理特征主要表现为心脏结构损伤和功能紊乱,这是导致糖尿病病人死亡的主要原因之一。DC的发病机制复杂多样,涉及到多种机制,如代谢失调、线粒体功能障碍、Ca^(2+)稳态失衡、心肌细胞过度凋亡和纤维化等。近年来,多项研究证明运动训练对糖尿病的预防和治疗具有显著效果。运动除了对糖尿病恢复有益外,还可以改善DC的多种代谢紊乱特征。一方面,运动时机体产生的高收缩活动可加快心脏代谢和加速心源性结构损伤的修复,从而直接改善DC造成的心脏损伤。另一方面,运动可通过降低体内血液循环中的糖和脂肪含量,增加胰岛素敏感性,从而间接缓解DC的病理发展。目前对于运动如何介导DC病症恢复的分子机理仍未完全清楚。该文对运动缓解DC及其目前已知的分子作用机制进行综述,以期为运动缓解DC和开发新的治疗策略提供重要信息和线索。