CAR-T疗法在风湿免疫性疾病中应用的研究进展

风湿免疫性疾病是一种主要表现在关节、骨骼、肌肉等部位的慢性炎症性自身免疫病。目前传统慢作用抗风湿药物与生物制剂等药物在疾病的治疗中发挥着积极作用,但仍有部分患者因常规治疗效果不佳或药物不耐受,达不到持续缓解、维持疾病低活动的状态。因此,开展新疗法对此类应答不佳的患者大有裨益。CAR-T疗法作为一种新型的细胞免疫疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出较好的临床疗效,根据其作用机制,也为RA、SLE、SSc等风湿免疫性疾病的治疗带来希望。但也有细胞因子风暴、感染率增加、神经毒性等副作用。本文就CAR-T疗法在部分风湿免疫性疾病的相关研究展开论述,旨在为后续开展CAR-T疗法在风湿免疫性疾病中的相关研究提供依据和思路。

CAR-T疗法技术发展综述

CAR-T疗法是目前肿瘤免疫疗法中的热点技术,也是一种极具潜力的创新技术。从CAR-T疗法的基本概念出发,梳理了CAR-T技术的发展历史,并对国内外CAR-T技术的相关发明专利申请情况进行了简要分析,最后对CAR-T疗法的技术发展方向作出了展望。

CAR-T疗法在血液病中的临床应用研究进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)是一种新型细胞免疫治疗方法,其通过基因编辑技术将针对特定靶点的嵌合抗原受体以及共刺激分子引入T细胞之中,特异性地识别恶性肿瘤细胞,最终将其杀灭。CAR-T细胞疗法在血液病治疗领域开辟了崭新的途径,目前治疗领域包括复发难治B细胞淋巴瘤/白血病、慢性髓系白血病、多发性骨髓瘤等,并在实体肿瘤治疗中初见成效。细胞因子释放综合征、神经系统毒副反应、感染风险增加及治疗相关死亡率是其主要不良事件。CAR-T细胞技术是血液病治疗发展的里程碑事件,不断取得新的突破,值得关注与研究。

靶向BCMA CAR-T治疗RRMM的局限性及优化策略

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法快速发展,为多发性骨髓瘤(MM)治疗带来新的曙光,尤其B细胞成熟抗原(BCMA)作为迄今为止最成功的靶标,靶向BCMA CAR-T疗法可以使MM的症状获得持久且深度的缓解,在复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)治疗中取得突破性进展。但由于抗原逃逸、CAR-T衰竭等因素,多数患者仍会进展或复发,靶向BCMA CAR-T治疗后复发或难治患者的后续治疗缺乏标准方案。同时,复杂、昂贵且耗时的个性化CAR-T制造流程也限制其临床疗效的发挥。针对此现状,该综述总结了靶向BCMA CAR-T治疗的局限性及其机制,同时结合MM治疗领域新进展,提出改善进展或RRMM患者结局的潜在优化治疗策略。

CAR-T细胞治疗老年急性B淋巴细胞白血病的临床研究

目的 探讨CAR-T细胞疗法治疗老年急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者的安全性和有效性。方法 回顾性分析2020年5月—2022年12月苏州大学附属第一医院收治的接受CAR-T治疗的21例老年急性B淋巴细胞白血病患者的临床及随访资料,探讨CAR-T的有效性及安全性。结果 21例老年B-ALL患者CAR-T治疗后细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS),中性粒细胞减少症和中性粒细胞缺乏症发生率分别为:38.1%(8/21),42.9%(9/21)和28.6%(6/21);与CAR-T回输前相比,CAR-T后一周白细胞绝对计数无显著差异,一个月后显著升高(P<0.001),中性粒细胞计数在CAR-T后一周和一个月均无显著差异(P>0.05),C反应蛋白在CAR-T后7天显著升高,30天后显著降低(-3 d vs 7 d,P=0.007;30 d vs 7 d,P=0.000 6);首次输注CAR-T后完全缓解率(complete remission,CR)为85.7%(18/21),中位随访时间为17个月;CAR-T后无进展生存率(progression-free survival,PFS)为81.0%,与性别、CAR-T细胞类型、费城染色体、高肿瘤负荷、桥接造血干细胞移植(HSCT)、治疗次数、LDH值以及血小板计数均无相关性(P>0.05),中位PFS为13个月;R/R B-ALL患者CAR-T治疗后CR率为75%(6/8),PFS率为67.5%,中位PFS时间为12个月;回输CAR-T后复发时间平均为10.2个月。结论 CAR-T细胞疗法用于治疗老年B-ALL患者具有较好的缓解率,为预后差的老年B-ALL患者提供有潜能的治疗手段。

CAR-T细胞体内外扩增方法的优化策略

嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞免疫治疗被认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一,效应CAR-T细胞的数量是决定CAR-T细胞疗法治疗效果的关键因素。CAR-T细胞的体外扩增耗时耗力,回输体内后,CAR-T细胞大量耗竭且难以浸润实体瘤,导致能有效抑制实体瘤的CAR-T细胞数量大幅下降。目前,CAR-T细胞的扩增方法在提高扩增特异性和治疗安全性等方面均存在问题,为CAR-T细胞疗法的临床转化造成困难。近年来,新型免疫激动剂及其下游信号的发现为CAR-T细胞扩增方案提供了更多选择,免疫激动剂给药方式的更新迭代进一步提高了其在体内扩增CAR-T细胞的安全性。本文分析了目前扩增CAR-T细胞面临的挑战,系统阐述了近年来在体内外扩增CAR-T细胞的新策略,为CAR-T细胞疗法的疗效和产能优化提供了新思路。

T系白血病的CAR-T治疗:进展、困境和未来出路

免疫治疗在血液恶性肿瘤治疗领域有着举足轻重的地位,而其中嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法为血液恶性肿瘤免疫治疗构建了新的治疗格局,在B系血液恶性肿瘤治疗领域收获了较为满意的临床效果。而由于存在CAR-T细胞自相残杀、肿瘤细胞污染、持续性T细胞缺乏等临床相关问题,CAR-T细胞疗法在治疗急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)时受到一定限制。因此,突破现有瓶颈,对T-ALL的CAR-T疗法进行优化,提高疗效的同时改善患者的预后,是当前的主要任务。

CAR-T细胞治疗相关不良反应防控及管理策略

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞疗法作为一种新型的肿瘤免疫治疗方法,在治疗复发/难治性血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成效。然而,CAR-T细胞治疗相关不良反应的发生在一定程度上影响了其临床获益。本文综述了CAR-T细胞治疗相关不良反应的分类及特点、风险因素、监测评估、预防措施及其管理的新进展,并总结CAR-T细胞治疗相关不良反应管理的现状与挑战,展望未来的研究方向,以期为临床医师提供该领域的新研究进展和应用指导,促进CAR-T细胞疗法的安全有效应用。

小鼠抗人密封蛋白18剪接变异体2(Claudin18.2)CAR-T细胞的构建及体外功能验证

目的筛选一种抗人密封蛋白18剪接变异体2(Claudin18.2)的单克隆抗体(mAb),并基于该抗体序列构建靶向Claudin18.2的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞,用于开发CAR-T细胞疗法。方法用人Claudin18.2抗原免疫小鼠,取小鼠脾细胞与SP2/0细胞进行细胞融合,经筛选获得小鼠抗人Claudin18.2 mAb。以抗体序列为模板PCR扩增出重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)序列,用接头(linker)连接成单链抗体(scFv),并用此scFv构建CAR。将CAR克隆至慢病毒表达载体中,用包装好的慢病毒感染T细胞制备出抗Claudin18.2 CAR-T细胞。结果筛选到的小鼠抗人Claudin18.2 mAb对人和鼠的Claudin18.2抗原都有结合能力,亲和力高于对照抗体。构建的CAR-T细胞在效靶比1∶9时,对过表达Claudin18.2的阳性靶细胞的杀伤率在50%~70%。结论制备的小鼠抗人Claudin18.2 mAb具有人鼠双种属特异性,组织特异性良好,亲和力高。构建的anti-Claudin18.2 CAR-T细胞对靶细胞具有良好杀伤效果。

抗BCMA CAR-T细胞治疗复发难治性AQP4-IgG血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病的术后管理

目的:总结11例复发难治性AQP4-IgG血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病患者行抗BCMA CAR-T细胞治疗后神经系统症状的管理经验。方法:对11例抗BCMA CAR-T细胞治疗回输后患者行一般护理观察、细胞因子释放综合征、神经系统症状管理、心理护理、适时康复管理。结果:在中位随访5.5个月(范围1~14个月)期间,11例患者停用所有皮质类固醇和免疫抑制剂后实现无药物缓解均无复发;11例患者报告扩展残疾评定和生活质量的改善。结论:回输后密切观察、早期发现神经系统症状并给予有效管理,减轻患者痛苦,确保抗BCMA CAR-T细胞疗法治疗复发难治性AQP4-IgG血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病临床顺利实施。

CAR-T细胞免疫疗法临床研究与伦理审查实践

目的探讨与分析CAR-T细胞免疫疗法临床研究的特点及伦理审查要点,为在目前阶段及现行法规下促进国内细胞类产品临床研究规范开展,保障受试者安全与权益提供参考。方法国内CAR-T细胞免疫疗法临床研究发展迅猛,但对风险认知尚不充分,结合CAR-T细胞免疫疗法临床研究的发展,国内外细胞治疗临床研究的相关监管制度以及所在中心临床研究伦理审查的实践与案例进行分析与论述。结果CAR-T细胞免疫疗法仍属于前沿技术,目前开展的临床研究对其技术标准、临床疗效与潜在风险的认知与评估处在不断地发展与经验积累的过程,伦理审查应充分了解新技术的发展,结合国家卫生行政部门相关法规,提高对研究风险的辨识能力,合理评估研究的风险与受益比,从多角度确保受试者的安全与权益得到充分考量与讨论,为细胞治疗临床研究的规范开展,受试者的安全保驾护航。结论借助加入ICH-GCP的契机及发达国家和地区的监管经验,伦理委员会不断加强自身的学习,提升认知与审查能力,依法、科学监管,有助于推进CAR-T产品及细胞治疗技术临床研究在国内健康发展,尽快安全、有效地惠及更多的肿瘤患者。

CAR-T疗法的研发现状与展望

免疫学研究蓬勃发展,被誉为继外科手术、药物治疗、放射治疗后第4种最有前景的治疗技术。其中嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)治疗方法引起了科学界与临床应用的广泛关注,被2013年《科学》杂志评为全球十大科技创新之首。本文介绍了CAR-T疗法的结构和原理,国内外研究现状和产业布局,并提出了CAR-T行业的提升路径。

应用CAR-T细胞治疗T淋巴细胞肿瘤的最新研究进展

T淋巴细胞肿瘤是一组包含多种类型的淋巴系统肿瘤的疾病,异质性强,临床转归差。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法作为一种新的免疫细胞治疗方式,在B淋巴细胞肿瘤领域取得了突破性进展,据此,人们对这项技术在T淋巴细胞肿瘤领域的应用前景也产生了浓厚的兴趣。研究表明,CAR-T细胞治疗T淋巴细胞肿瘤已经取得了一定进展,针对某些靶点的CAR-T已经进入临床试验阶段。但是由于T细胞本身的特性,目前也存在很多挑战。本文对于应用CAR-T细胞治疗T淋巴细胞肿瘤的最新研究进展作一综述。

IL-12-CAR-T细胞诱发细胞因子释放综合征小鼠模型的建立及观察

目的:通过构建表达IL-12的小鼠CAR-T细胞,探讨经尾静脉将其输注于小鼠体内建立细胞因子释放综合征(CRS模型的方法。方法:构建基于靶向鼠源CD19的CAR分子,包装逆转录病毒载体并感染小鼠T细胞构建mCD19-CAR-T、mCD19/IL-12-CAR-T细胞。通过构建小鼠体内胰腺癌Panc02-CD19细胞移植瘤模型,检测mCD19/IL-12-CAR-T细胞的抗肿瘤活性,ELISA法检测两种CAR-T细胞IL-12和IFN-γ分泌水平;经小鼠尾静脉输注mCD19/IL-12-CAR-T细胞构建CAR-T细胞CRS小鼠模型,流式细胞术检测小鼠血清中IL-6、MCP-1、IL-1、IL-10、TNF-α、IFN-γ等细胞因子的含量,H-E染色法观察荷瘤小鼠肝、脾、肺和肾的病理组织学变化。结果:经过培养扩增的mCD19/IL-12-CAR-T细胞能有效分泌IL-12,CAR阳性率达(56.9±5.4)%;与非靶细胞Panc02或靶细胞Panc02-CD19共培养时,均能高分泌IFN-γ。成功构建小鼠胰腺癌Panc02-CD19细胞移植瘤模型,经小鼠尾静脉注射1×10^(6)个mCD19/IL-12-CAR-T细胞能显著抑制移植瘤的生长,但未能诱发严重CRS;输注2×10^(6)个mCD19/IL-12-CAR-T细胞后,小鼠出现体质量减轻、血清炎性因子水平升高、组织损伤,最终导致死亡等一系列典型CRS表现。结论:成功构建IL-12-CAR-T细胞诱发的小鼠CRS模型,其稳定性好、重复性高,具有广泛的应用前景。

CAR-T细胞免疫疗法对伦理审查的要求

目的探讨CAR-T细胞免疫疗法在临床研究中引发的伦理问题,为临床研究中涉及该技术的伦理审查要求提供参考。方法总结国内关于CAR-T细胞免疫疗法的发展现状及存在的伦理问题,提出符合我国国情的细胞免疫疗法对伦理审查要求的建议。结果始终坚持"尊重、公正、不伤害"的伦理原则,严格知情同意,强化跟踪审查,切实保障受试者权益,推动我国CAR-T细胞免疫疗法临床应用的快速发展,惠及更多的癌症患者。结论伦理委员会要肩负起临床研究的伦理审查和监管的职责,委员和工作人员要加强相关新知识的学习,从受理CAR-T技术临床研究项目到伦理审查都严格对接政策法规,促进医学伦理学原则与生物医学临床研究紧密结合,力求受试者风险最小化和受益最大化。

血液恶性肿瘤CAR-T治疗后患者报告结局的范围综述

目的 对血液恶性肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗的急性、亚急性及长期随访期间患者报告结局研究进行范围综述,为临床早期判断和实施干预提供参考。方法 检索中英文数据库中血液恶性肿瘤CAR-T治疗后患者报告结局的相关研究,检索时限为建库至2023年3月20日。对纳入文献进行筛选及汇总分析。结果 共纳入16篇文献。现有研究共使用18种评价工具测量CAR-T治疗后患者报告结局,测量范围包括症状、功能性及心理状态评估。CAR-T治疗后急性期患者突出报告症状领域恶化;亚急性患者突出报告社会及角色功能的持续限制以及疲劳、疼痛、睡眠障碍症状;长期随访患者报告神经系统症状或焦虑、抑郁情绪。结论 不同时期CAR-T治疗患者报告结局存在差异,提示医护人员应长期监测。未来可开发CAR-T治疗血液恶性肿瘤患者特异性评价工具,利用电子化患者报告结局建立数字健康监测系统。

循证护理对CAR-T细胞疗法治疗淋巴瘤患者生存质量的影响

探讨淋巴瘤患者在采用CAR-T细胞疗法的同时联合循证护理的临床效果。方法:从2019年1月~2020年8月期间选取90例淋巴瘤患者,患者的治疗方案为CAR-T细胞疗法。护理方案有两种:一种是对照组(n=45)采用的常规护理;另一种是循证护理,服务对象为实验组(n=45),评价患者的生存质量。结果:实验组在躯体、情绪、认知、角色、社会等各领域的得分均高于对照组(P<0.05)。结论:在CAR-T细胞疗法的基础上应用 循证护理服务,对于改善淋巴瘤患者的生存质量意义重大,值得推广。

实体瘤中CAR-T细胞免疫疗法研究现状与展望

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞免疫疗法是新兴起的一种肿瘤过继细胞免疫治疗方法。随着CAR-T设计技术的不断发展,对实体瘤的研究日益深入并取得了显著效果。本文对CAR-T今年来在实体瘤细胞治疗的研究进展进行了简要的综述与展望。

CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中的研究及展望

近年来,肿瘤免疫疗法的兴起,为肿瘤患者提供了更可靠的治疗方案。其中,CAR-T细胞疗法是目前应用最为广泛的免疫疗法之一。然而,随着该疗法的广泛研究及应用,与之相应的不良反应等问题也逐渐给大家带来了挑战。现就CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中的应用及不良反应做一简述。

CAR-T免疫疗法在靶向性治疗实体肿瘤的研究进展

CAR-T是目前非常热门的治疗肿瘤的一种免疫治疗策略,并且在治疗血液肿瘤方面取得了良好的效果,但其在实体肿瘤的治疗方面的研究过程却进展十分缓慢。本文就CAR-T疗法在肝细胞癌所分泌的GPC3、CD133的抗原蛋白,神经母细胞瘤所分泌的CD2、GD2的抗原蛋白,非小细胞肺癌所分泌的EaphA2、MU-C1、PSCA的抗原蛋白以及恶性胶质瘤所分泌的IL13Rα2,、EGFRIII的抗原蛋白的近期所进行的最新的研究进行了综述。