基于药效团模型及虚拟筛选方法发现EphB4全新抑制剂

采用计算机模拟手段,通过建立3D-QSAR模型、虚拟筛选及分子对接方法发现恶性肿瘤治疗靶标EphB4潜在的抑制剂。首先,通过Catalyst/HypoGen算法建立药效团模型。其中最好的模型Hypo1具有最高的科雷尔值(Correl值):0.96,最低的RMS值:0.89,与固定消耗值(fixed cost):89.20最接近的总消耗值(total cost):101.26,和最高的Δ消耗值(Δcost值):89.14。随后,Hypo1经过测试集验证及Fischer随机验证,并用于筛选化合物数据库。然后利用类药性筛选及分子对接手段进一步减少分子数量。最终,根据预测活性分析、对接得分值及结合模式分析,得到23个具有全新骨架的化合物作为Eph B4的潜在抑制剂可用于后续研究。

甲状旁腺素受体激动剂3D药效团模型的构建与应用

甲状旁腺素能增加人体骨密度和骨强度,是治疗骨质疏松症最有效的多肽类药物之一,但至今缺乏具有相应功能的小分子药物。根据计算机辅助药物设计原理,采用Discovery Studio 2.5软件包,以14个甲状旁腺素(PTH)受体激动剂及其突变类似物为训练集,利用活性构象限制的方法,采用HypoGen算法构建出具有活性预测功能的3D药效团模型。其中最好的药效团模型含有1个阳离子基团(PI),3个疏水中心(H)和1个氢键供体(HBD)。同时应用该模型成功预测出16个测试集分子的活性,经交叉验证表明该模型达到95%的置信水平,具有良好的活性预测能力。该药效团可以用于后续抗骨质疏松症小分子药物的筛选,指导相应的药物优化,同时所采用的限制构象的药效团生产方法为基于多肽的药物设计提供了一个新的思路。