铁稳态、铁死亡与心血管疾病

心血管疾病是是当今人类病死的主要原因,哺乳动物心脏和血管细胞维持心血管系统的结构和稳态,因此细胞死亡对于心脏和血管稳态的发展至关重要。铁死亡是一种基于铁驱动的脂质过氧化机制的调节性细胞死亡,广泛参与了应激诱导的心脏和血管细胞的细胞死亡。在铁的催化下,细胞内脂质氢过氧化物代谢的紊乱导致谷胱甘肽过氧化物酶4失活,从而破坏氧化还原动态平衡,最终触发细胞死亡。氨基酸、铁、脂及其相关途径的代谢被认为是铁死亡的特异性生物标志物。铁死亡在动脉粥样硬化、主动脉夹层、动脉瘤、缺血再灌注、脑梗死、心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、心肌病、肺动脉高压、钙化性血管和瓣膜疾病等心血管疾病的病理、生理过程中起重要作用。

铁死亡在心肌病中的研究进展

心肌病是一组具有多种特定表型的异质性心肌疾病,严重者会引起心血管性死亡或进行性心力衰竭。由于这类疾病的严重性和复杂性,寻找新的调节机制来防治心肌病显得尤为紧迫。铁死亡是一种不同于其他形式的铁依赖性的细胞程序性死亡形式,其特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累。研究表明,铁死亡可通过不同的信号通路参与心肌病的发生和进展。因此通过靶向调控铁死亡是防治心肌病的一种新策略。就铁死亡的发生机制及其在心肌病中的重要作用进行综述,以期寻找铁死亡与心肌病之间的潜在联系,为今后各种心肌病的治疗提供更多思路。

基于细胞程序性死亡探讨中药治疗子宫内膜异位症研究进展

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是一种临床上常见的炎症性、免疫性和激素依赖性疾病。该疾病的机制尚未完全确定,近年来发现细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)在EMs的发生发展中起到重要作用。PCD是一种由基因调控的自主细胞死亡行为,包括:凋亡、自噬、焦亡、铁死亡和坏死性凋亡。在凋亡中,中药主要通过上调caspase-3表达,增强异位内膜的凋亡干预EMs进展。自噬过程中,中药可以抑制PI3K-AKT-mTOR通路促进异位病灶的自噬,也可以下调Beclin-1、p62水平抑制正常内膜细胞自噬。焦亡是依赖caspase引起以炎症反应为主的死亡方式,而产生的炎症环境可能也是影响EMs的原因,中药可通过抑制炎症因子的释放而治疗疾病。铁死亡反应中,中药可以增强细胞抗氧化能力而对抗铁死亡。坏死性凋亡是一种高度免疫原性的细胞死亡模式,迄今为止还未有研究探讨其在EMs中的作用机制,感染是引发此反应的条件之一,而EMs会使体内处于慢性炎症状态,因此推断坏死性凋亡也影响着疾病的发生发展。故该文对国内外应用中药干预PCD治疗EMs的相关研究进行综述,并探讨中药及其有效成分调控PCD治疗EMs作用机制。

铁死亡在不同肝脏疾病的研究进展

长期以来,肝脏疾病造成的死亡率一直偏高,已成为一个全球性的健康问题。肝细胞损伤促进了各种肝脏疾病的进展,故了解肝细胞是如何死亡的成为一个关键的研究领域。铁死亡是一种新发现的非凋亡形式的细胞死亡,其特征是铁依赖性脂质过氧化。近来研究发现,铁死亡在许多疾病的发生和发展中起着重要的调节作用,特别是肝脏疾病。对铁死亡的研究可能为各种肝脏疾病发病机制提供新的认识,并显示了铁死亡靶向治疗肝脏疾病的巨大潜力。本文简述了铁死亡的概念和启动机制,并讨论了铁死亡在各种肝脏疾病中的诱导或抑制作用。

淫羊藿苷对口腔鳞癌细胞系CAL27铁死亡的作用

目的探讨淫羊藿苷(icariin,ICA)对人口腔鳞癌细胞系CAL27细胞铁死亡的影响及其可能的作用机制。方法用不同浓度ICA处理人口腔鳞癌细胞系CAL27,用CCK-8法检测细胞增殖情况以选取最佳浓度;用不同浓度铁死亡抑制剂处理CAL27细胞,用CCK-8法检测铁死亡抑制剂对细胞的毒性作用以选取最佳浓度;将CAL27细胞随机分为对照组、ICA组和ICA联合铁死亡抑制剂组。用Transwell小室实验检测细胞迁移和侵袭能力;检测各组细胞超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)和谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平;用实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real time polymerase chain reaction,RT-PCR)检测细胞铁死亡影响因子重链亚基溶质载体家族7成员11(solute vector family 7 member 11,SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)和铁蛋白重链(ferritin heavy chain,FTH1)mRNA的表达情况;用蛋白印迹法(Western blotting)检测c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino terminal kinase,JNK)和p53蛋白(protein 53,p53)的表达情况。结果CAL27细胞增殖能力随着ICA和铁死亡抑制剂浓度的升高而降低(P<0.05);与对照组比较,ICA组CAL27细胞侵袭数量、细胞迁移数量、SOD、GSH、SLC7A11和GPX4 mRNA的表达水平降低,MDA和FTH1 mRNA、JNK和p53蛋白的表达水平升高(P<0.05);与ICA组比较,ICA联合铁死亡抑制剂组CAL27细胞侵袭数量、细胞迁移数量、SOD、GSH、SLC7A11和GPX4 mRNA的表达水平升高,MDA、FTH1 mRNA表达水平、JNK和p53蛋白的表达水平降低(P<0.05)。结论ICA对口腔鳞癌细胞CAL27增殖、侵袭和迁移能力有一定的抑制作用,可能是通过激活JNK/p53通路提高细胞内铁死亡相关因子水平,降低细胞抗氧化能力发挥作用的。

铁死亡途径及其相关分子泛素化修饰的研究进展

铁死亡是细胞膜上多不饱和脂肪酸磷脂过氧化损伤引起的一种铁依赖性细胞死亡方式,涉及多条途径,包括铁稳态调节途径、胱氨酸谷氨酸反向转运体(system X-C)途径和电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel,VDAC)途径等。铁死亡参与多种疾病(如心梗、脑卒中、癌症和退行性疾病等)的发生发展过程。泛素化是机体内各种蛋白分子翻译后修饰的重要形式。研究表明,通过对铁死亡途径相关分子泛素化水平的调控可调节细胞铁死亡。靶向调控铁死亡途径相关分子泛素化水平可有效促进或抑制铁死亡,有望成为治疗癌症或心脑血管疾病的新策略。该文将就铁死亡途径及其相关分子泛素化修饰的研究进展作一综述。

人脐带间充质干细胞改善早发卵巢功能不全小鼠卵巢功能

目的:采用4-乙烯基环己烯二环氧(VCD)建立早发性卵巢功能不全(POI)小鼠模型,探讨人脐带间充质干细胞(HUMSCs)改善小鼠卵巢功能的作用机制。方法:选取连续14d动情周期正常的ICR雌性小鼠随机分为对照组、模型组和治疗组各10只。模型组和治疗组连续20d腹腔注射VCD(160mg/kg)建立POI模型,对照组连续20天腹腔注射等量芝麻油。对治疗组连续两日注射人脐带间充质干细胞(10^(6)/ml)0.2ml/只/d,对模型组注射等剂量生理盐水,D 21检测各级卵泡数量、闭锁卵泡数量、血清雌二醇(E_(2))、促卵泡生成素(FSH)、抗穆勒管激素(AMH)水平,卵巢组织铁含量、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)水平,卵巢组织SCL7A11、GPX4、ACSL4、DMT1蛋白表达水平。结果:与模型组相比,治疗组体重升高,动情周期长度缩短,卵巢形态改善,卵泡数增多,闭锁卵泡数减少,血清E_2、FSH水平提高,AMH水平减少,卵巢组织铁含量下降,MDA含量下降、GSH水平提高,卵巢组织SCL7A11、GPX4、DMT1蛋白表达水平均升高,ACSL4蛋白表达水平降低(均P<0.05)。结论:HUMSCs可以通过抑制卵巢中铁死亡从而改善VCD致POI小鼠的卵巢功能。

骨关节炎软骨细胞的新型程序性死亡

背景:骨关节炎是一种常见的关节退行性疾病,其发生机制复杂,目前尚未阐明。但已有的研究表明,骨关节炎的发生发展与软骨细胞程序性死亡有关。目的:总结骨关节炎软骨细胞新型程序性死亡的研究进展。方法:“Osteoarthritis,Pyroptosis,Necroptosis,Ferroptosis,ROS,L-ROS,Iron-overload”为英文检索词,以“骨关节炎、细胞焦亡、坏死性凋亡、铁死亡、铁超载、脂质活性氧”为中文检索词,使用计算机在CNKI、万方数据库、PubMed、维普数据库检索2012年7月至2022年7月有关于程序性细胞死亡的相关文章,并进行系统地归纳、总结和分析。结果与结论:焦亡与骨关节炎的关系近年来备受关注,目前的研究重点仍是NLRP3炎性小体和脂多糖。有关坏死性凋亡的研究中,骨关节炎的发展也已被证明与受体相互作用蛋白激酶1密切相关,受体相互作用蛋白激酶1有可能是治疗骨关节炎的潜在靶点。铁死亡是一种最新发现的细胞死亡方式,研究发现其通过铁超载和脂质过氧化介导了软骨细胞的死亡,但铁死亡的发生涉及多个基因的表达和调控,具有复杂的信号通路和机制,目前尚未完全阐明。细胞焦亡、坏死性凋亡和铁死亡在骨关节炎的发生发展中具有重要作用,但其相关通路、基因、miRNA仍需进一步研究。

铁死亡与胶质瘤的研究进展

胶质瘤是中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤,铁死亡是一种新发现的细胞死亡方式,与癌症相关,其中包括胶质母细胞瘤(GBM)。靶向与铁死亡有关的不同分子并刺激这一过程的药物已被描述为潜在的辅助抗癌治疗选择。在胶质母细胞瘤中,铁死亡刺激抑制肿瘤生长,改善患者生存,并增加放疗和化疗的疗效。本文归纳整理了目前关于胶质母细胞瘤中铁死亡调节作用的研究进展。

铁死亡在肝脏疾病中的作用与机制研究进展

铁死亡是近年发现的一种非凋亡形式的程序性细胞死亡方式,其中心环节是铁代谢紊乱导致的胞内脂质过氧化与氧化应激失调。机体内部铁转运系统以及组织细胞的抗氧化系统抑制了铁死亡并维持了生理状态的铁稳态。目前,在多种肝脏疾病中均发现了以脂质过氧化物和活性氧的堆积为特征的铁死亡现象,而铁死亡抑制剂可以有效地抑制铁死亡所致的肝脏损伤。因此,调控铁死亡的发生、发展成为一种新的肝脏疾病潜在治疗策略。本文综述了铁死亡的发生机制以及各种肝脏疾病中铁死亡的研究进展,为探索肝脏疾病的新型治疗方法提供理论基础。

bcl-2/bax基因在铁诱导肝细胞凋亡中的作用

目的研究bcl 2、bax基因在铁负荷诱导肝细胞凋亡中的作用。方法右旋糖酐铁复制大鼠高铁负荷模型 ,以CCl4攻击。观察各实验组 (高铁组、CCl4组、CCl4+高铁组 )和空白对照组的血清铁 (serumiron ,SI)、肝组织铁及丙二醛 (malondialdehyde ,MDA)含量变化 ,流式细胞仪检测肝细胞DNA含量 ,bcl 2、bax表达量 ,计算凋亡指数(apoptoticindex ,AI)和增殖指数 (poliferationindex ,PI)。 结果高铁组不仅大鼠SI、肝组织铁及MDA含量增加 ,而且AI升高 ,bax水平上调 ,PI无明显变化。CCl4+高铁组与高铁组相比 ,MDA、AI、bax均有显著增加。结论高铁负荷诱导肝细胞凋亡的机制可能为 :上调促凋亡基因bax水平 ,催化脂质过氧化反应 ,促进氧自由基产生。

铁死亡调控机制及其与其他细胞死亡关系的研究进展

铁死亡是近年来新发现的一种调节性细胞死亡方式,其主要特征是铁离子依赖和脂质过氧化,铁诱导的脂质活性氧(ROS)积聚导致细胞发生过氧化反应。它在形态和生化上与已知的其他调节性细胞死亡类型不同。大量的研究已经证明了铁死亡在人类疾病中的重要性,因此对其调控机制及其与其他调节性细胞死亡关系的探究具有重要意义。本文就这两个方面进行综述,以期为铁死亡相关疾病治疗提供新的研究方向。

细胞铁死亡发生与调控机制的研究进展

细胞死亡无论在生理还是在病理条件下都是无法避免的重要环节.传统意义上细胞死亡主要分为凋亡（apoptosis）和坏死（necrosis）两大主要类型,但近年来却发现在诸多病理生理情况下亦有自噬（au-tophagy）、胀亡（oncosis）、副凋亡（paraptosis）、焦亡（pyroptosis）等多种方式参与其中.越来越多细胞死亡方式的发现为进一步明确疾病的发生机制以及为研究人员寻找新的疾病治疗方法提供科学的理论依据.2012年Dixon等[1]首次发现并报道了这一新型细胞死亡方式--铁死亡（ferroptosis）,其确切机制尚有待深入研究.

铁死亡在脑缺血-再灌注损伤过程中的研究进展

心搏骤停、缺血性脑卒中、休克和严重烧伤等均可出现脑缺血-再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)损伤,其病理生理机制错综复杂,预后差。铁死亡作为一种由铁依赖性的脂质过氧化物和活性氧(ROS)过度累积引起的新型程序性细胞死亡模式,主要涉及谷胱甘肽的耗竭、铁代谢异常和脂质过氧化。已有研究表明,铁死亡参与脑I/R损伤的发生发展,且渐渐成为研究的热点。本文从铁死亡概述、铁死亡与脑I/R损伤和铁死亡调控脑I/R损伤的机制进展三方面展开,为进一步探讨脑I/R损伤相关疾病的病理生理机制和寻找新的治疗靶点提供参考。

铁死亡的发生机制及在肝脏疾病中的作用

铁死亡是新近发现的一种铁依赖性、脂质过氧化物集聚导致的调节性细胞死亡,其形态学特征为线粒体体积缩小、膜密度增加和线粒体减少或消失。发生机制主要与铁代谢紊乱、氨基酸抗氧化系统失衡、脂质过氧化物集聚有关。研究显示,铁死亡在不同的肝脏疾病背景下扮演不同角色,铁死亡的发生可参与多种肝脏炎症疾病进展,也可抑制肝纤维化形成、肝癌发生及索拉非尼耐药。总结了铁死亡发生机制及其在肝脏疾病中的作用和进展,旨在为肝脏疾病的进一步研究与治疗提供参考。

p53与细胞死亡

p53是一种重要的肿瘤抑制因子,是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的分子之一。超过50%的人类肿瘤含有p53基因突变。因此,p53是肿瘤治疗中的重要分子靶点。p53依赖的细胞凋亡是其抑制肿瘤的重要机制之一。然而,最近研究发现,p53不仅参与细胞凋亡,还与程序性细胞坏死、细胞自噬以及铁诱导的细胞死亡等细胞死亡途径相关。促使肿瘤细胞死亡是肿瘤治疗的重要目标。因此,进一步了解p53与细胞死亡之间的关系,将有助于探索以p53为靶点的肿瘤治疗和p53相关肿瘤细胞耐药机制。

铁代谢及铁死亡在心肌病中的作用及调控机制研究进展

心肌细胞代谢及死亡方式是心肌病的重要病理生理学基础。许多研究提示,铁代谢紊乱是心肌病发生发展的关键环节之一。铁是人体重要生理功能所必需的矿物质,参与细胞呼吸、脂质代谢以及蛋白质合成;在病理条件下,铁蓄积诱导的毒性作用可破坏心肌细胞稳态和活力,导致细胞死亡,即铁死亡。过量的铁则通过芬顿反应诱导过氧化物生成,造成心肌细胞功能损害。因此,铁死亡在调控心肌病的发生及发展过程中具有重要意义。本文总结了铁代谢及铁死亡在心肌病中的病理生理改变及其调控机制,深刻认识铁代谢及铁死亡的调控靶点将为心肌病防治开辟新途径。

选择性雌激素受体调节剂对高糖血症大鼠胰腺组织氧化损伤等的影响

目的探讨选择性雌激素受体(ER)调节剂对高糖血症大鼠胰腺组织氧化损伤等的影响。方法将24只雌性SD大鼠随机分为对照组(A组)、高糖血症模型组(B组)、他莫昔芬(TAM)低剂量[2.5 mg/(kg·d)]处理组(C组)及TAM高剂量[5 mg/(kg·d)]处理组(D组),每组6只大鼠,利用RT-qPCR和Western Blot方法检测胰腺组织中ERα及铁死亡通路相关的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、铁蛋白重链1(FTH1)、长链脂酰CoA合成酶4(ACSL4)mRNA和蛋白表达水平。采用生化方法检测大鼠胰腺组织中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性以及谷胱甘肽(GSH)、过氧化氢(H_(2)O_(2))、丙二醛(MDA)的含量。采用比色法检测胰腺组织中铁的含量。通过苏木精-伊红染色检测大鼠胰腺组织形态,并利用透射电子显微镜观察大鼠胰岛超微结构的变化。结果A~D组大鼠胰腺组织中ERα、GPX4、FTH1及ACSL4 mRNA和蛋白表达水平比较差异均有显著性(F=31.06~84.37,P<0.05);CAT、SOD、GSH-PX等酶活性以及GSH、H2O2、MDA、铁含量比较差异均有显著性(F=50.82~204.01,P<0.05)。B组大鼠胰腺组织出现明显的病理形态学改变,胰岛超微结构呈现明显的铁死亡特征;C、D组大鼠胰腺组织病理损伤得到有效缓解,同时,胰岛超微结构也趋于正常。结论选择性ER调节剂可能通过ER抑制胰腺组织氧化应激水平,降低细胞铁死亡,进而缓解高糖血症所致大鼠胰腺的病理损伤。

细胞铁死亡与胎膜早破的相关性研究

目的:研究细胞铁死亡与胎膜早破的相关性。方法:于2019年1月1日至2020年12月31日之间,选取北京市东城区妇幼保健计划生育服务中心产科病房收治的孕妇60例作为研究对象。将其分为两组,其中胎膜早破孕妇30例为病例组,正常足月妊娠孕妇30例为对照组。用硫代巴比妥法测定两组血清和胎膜组织中的丙二醛含(MDA)含量,用酶联免疫吸附(ELISA)法测定两组血清和胎膜组织中的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)含量,用比色法测定两组血清和胎膜组织中的还原型谷胱甘肽(GSH)含量,对两组的上述指标进行对比分析。结果:1)与对照组相比,病例组胎膜组织中的MDA含量明显升高,GPx4和GSH含量明显降低,差异均有统计学意义(P均<0.05);2)与对照组相比,病例组血清中的MDA含量明显升高,GPx4和GSH含量明显降低,差异均有统计学意义(P均<0.05);3)胎膜早破孕妇血清与胎膜组织中的MDA、GPx4、GSH含量均呈正相关(r=0.467,r=0.517,r=0.543,P均<0.01)。结论:细胞铁死亡与胎膜早破具有相关性。

槲皮素联合铁死亡抑制药对草酸钙诱导的HK-2细胞损伤的影响

目的探究槲皮素联合铁死亡抑制剂Ferrostain-1对草酸钙诱导的HK-2细胞损伤的影响。方法将HK-2细胞随机分为对照组(正常培养的细胞)、模型组(0.5 mmol·L^(-1)的草酸钙结晶)、槲皮素组(0.5 mmol·L^(-1)的草酸钙结晶+100μmol·L^(-1)槲皮素)、抑制剂组(0.5 mmol·L^(-1)的草酸钙结晶+8μmol·L^(-1) Ferrostain-1)、联合组(0.5 mmol·L^(-1)的草酸钙结晶+100μmol·L^(-1)槲皮素+8μmol·L^(-1) Ferrostain-1)。用细胞计数试剂盒8(CCK-8)实验检测细胞存活率,用蛋白质印迹实验检测细胞谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)等铁死亡相关蛋白表达,用流式细胞术和Tunel实验检测细胞凋亡,用试剂盒法检测细胞铁离子及抗氧化指标水平。结果对照组、模型组、槲皮素组、抑制剂组、联合组的细胞存活率分别为(100.00±2.55)%、(54.49±4.11)%、(64.26±6.30)%、(58.03±3.04)%和(79.37±4.29)%,GPX4蛋白表达水平分别为0.98±0.11、0.33±0.05、0.56±0.05、0.78±0.07和1.11±0.11,细胞凋亡率分别为(4.15±0.28)%、(23.12±2.49)%、(17.28±1.07)%、(15.08±1.41)%和(8.95±0.75)%,Fe2+水平分别为(100.00±0.87)%、(162.55±14.70)%、(149.09±9.50)%、(144.95±11.12)%和(131.76±12.18)%,超氧化物歧化酶(SOD)水平分别为(58.67±3.46)、(21.56±1.32)、(33.60±2.03)、(35.15±3.02)和(44.27±3.89)U·mL^(-1);模型组的上述指标与对照组比较,槲皮素组、抑制剂组、联合组的上述指标与模型组比较,联合组的上述指标与槲皮素组、抑制剂组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论铁死亡抑制剂可增强槲皮素体外对草酸钙诱导的肾小管上皮细胞损伤的抑制作用。