常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix-Saguenay型的临床测评工具研究进展

常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix-Saguenay型(ARSACS)是一种慢性、进行性神经退行性疾病。ARSACS患者可能出现小脑共济失调、下肢痉挛、构音障碍以及吞咽困难等特征性表现,目前尚无有效的治疗方法,只能对症处理。随着对ARSACS患者临床治疗的探究,各种临床测评工具使用的有效性和可信度不断发展。目前研究主要集中于患者上肢功能、下肢功能、运动和平衡功能、语言功能以及吞咽功能等方面。未来应建立多中心、大样本的纵向研究,增加随访时间和次数,以完善和验证ARSACS临床测评工具。

Charlevoix地震带地球物理研究的十二年(二)

六、水位监测1978年秋,当两个68m深(W1和W2)和一个30m深(W3)的垂直钻孔完井时便开始进行井水水位监测(图12)。现今文献(Nur,1972;Johoson等,1974;Scholz和Kranz,1974)提出孔隙流体在地震机制中起着很重要的作用,反过来它又是地震活动性的灵敏显示器或征兆。这种局部地下水对灵敏的倾斜测量产生的扰动使我们有希望监测深部的孔隙压力。

Charlevoix地震带地球物理研究的十二年(一)

在Charlevoix地震带进行综合地球物理监测始于1974年。历史记录和1925年发生的一次大地震说明,这个地震带很可能成为将来破坏性地震(比如,M>5.5)的孕震区,监测的目的是提高预报破坏性地震的能力。研究的参数有:微震活动性、地震波走时、电阻抗、垂直运动、水平运动、地倾斜、重力变化以及地下水位变化引起的应变。观测期间,尽管在大地震(M=5.0)前几个月内没有发现明显的前兆,但这些研究为我们了解这个活动区的构造机制提供了新的信息。几百个定位较好的微震观测结果使我们已可能对受强水平压力作用的古老裂谷断层进行一番描绘,地震带的地理范围是由发生在跨越圣·劳伦斯河(St.Lawrence River)的35kin×80km区域里的微震圈定的。自精确计时的爆炸P波和地震S波的观测结果都支持地壳内充满平行裂隙的张性扩容各向异性(EDA)假说,用这些资料也可以估计该地区(N30°E)裂隙的密度和主压应力方向。该区设有6个大地电磁台站,其中5个台站都观测到了电性参数数目到数年的周期性变化。大地电磁场偏振角的变化与算出的测区累计地下水位密切相关(7年的期限内),台站间电阻抗的变化没有明显的相关性,但各个台站的电阻抗的变化似乎与P波走时异常有关,与1976年中旬到1977年中旬M=2—3的地震次数出现异常时,重力负异常的消失有关。有人认为,这些相关变化可能与无震应力的重新分布以及1979年发生m=5.0的地震前两年左右,流体沿着NE走向的一个裂谷断层的流动有关。在Charlevoix地球物理观测台,我们以单台进行了地倾斜(地面和井下)和井水水位的连续监测。虽然我们对某些地震前两、三天内近地表达到固体潮振幅量级的地倾斜还做不出解释,但它们或许在空间上彼此不相干,或是与倾斜仪地下室里的微小温度变化有关。在1—3μrad(RMS)噪声背景上的近地表倾斜的观测结果和50—100m深处的0.2—0.3μrad(RMS)噪声背景上的井下倾斜测量结果上,没有发现中期(一星期至一年)前兆。用井下倾斜仪时,可检测的潮汐倾斜导纳变化的阈值降低到2%,但仍没有发现明显的变化。我们观测到了井孔内4个同震水位的变化,它们比弹性位错现论预测的要大得多,有人认为,用震源周围扩容带的塌陷或附近活动断层触发的无震移动可以解释这些变化。1980年到1986年间观测到的井孔水位的潮汐幅度和相位都有明显的变化,这些变化可能是附近构造中物质的弹性性质随时间发生变化的结果。倾斜仪、水准测量及水平测量结果表明:某些约束条件是CSZ的长期形变造成的。1976—1986年由水准测量台阵观测到的数据表明,观测台站对长期倾斜速率的观测极限是054μrad/a;1983—1986年期间井下倾斜测量结果给出的另一个极限是0.1μrad/a;1965年、1978年、1980年和1982年,由水准测量仪测得的圣·劳伦斯河西北部的重直移动极限是2cm;1912—1919年、1965年、1978年和1983年,跨越CSZ进行的水平控制测量没有发现明显的偏应变(90%的置信度);1919—1983年,CSZ的长期应变速率的最大容许值是0.16μstrain/a。

Charlevoix-Saguenay常染色体隐性痉挛性共济失调的致病机制研究进展

Charlevoix-Saguenay常染色体隐性痉挛性共济失调(ARSACS)是一种由SACS基因变异所致的早发罕见的神经变性疾病。SACS基因位于染色体13q11区,编码sacsin蛋白,后者在运动系统的神经、尤其是小脑浦肯野细胞中高度表达。本文总结了sacsin蛋白的结构和功能异常导致ARSACS的机制,为该病的研究提供参考。

SACS基因复合杂合突变导致Charlevoix-Saguenay型痉挛性共济失调一家系两例

目的对1个常染色体隐性遗传痉挛性共济失调Charlevoix-Saguenay型（autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, ARSACS）家系进行SACS基因突变分析，探讨其遗传学病因。方法应用目标区捕获高通量靶向测序对SACS基因进行突变筛查，用Sanger测序对突变位点进行验证。结果测序结果显示先证者和弟弟存在SACS基因C．13085T〉G（P．14362R）和C．5236dupA（P．T1746fs）复合杂合突变，父亲携带SACS基因c．5236dupA（P．T1746fs）杂合突变，母亲携带SACS基因C．13085T〉G（p．14362R）杂合突变，因此患者的C．5236dupA（P．T1746fs）和C．13085T〉G（P．14362R）突变分别来自父母。经检索人类基因突变数据库这两个变异均为未报道过的新突变，根据美国医学遗传学及基因组学会遗传变异解读指南，提示均为可能的致病性突变。结论C．5236dupA（P．T1746fs）和C．13085T〉G（P．14362R）突变为该ARSACS家系患者的遗传学病因，新突变的检出丰富了SACS基因突变谱。

常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调一例并文献复习

目的探讨常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调(autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix Saguenay,ARSACS)患者的临床、影像、病理及遗传学特点。方法选取2019年12月23日解放军总医院第六医学中心神经内科患者1例,回顾分析患者的临床、影像、腓肠神经活检病理及基因突变特点,并复习既往文献。结果本例患者男,21岁,2岁起病,首次发作表现为双下肢力弱及不耐受疲劳,11岁出现共济失调步态,17岁出现剪刀步态。主要临床表现为典型小脑共济失调、痉挛性截瘫和周围神经病“三联征”,头颅MRI示脑桥基底部和被盖部T2WI轴位横向条带状短T2信号,呈“4行2列”排列;脑桥小脑脚增粗,小脑上蚓部萎缩。神经电生理示运动神经潜伏期延长及波幅减低、传导速度减慢,感觉神经传导未检出确切波形。双侧胫骨前肌呈神经源性损害。腓肠神经活检病理示神经束内大、小有髓神经纤维密度中度减少,及散在分布的轴索变性及薄髓纤维。患者ARSACS基因存在p.D968Vfs*13和p.D1903Yfs*31的2处移码突变,分别来自患者父亲和母亲。既往文献未发现该突变报道,考虑为新发突变。结论ARSACS患者临床表现为典型“三联征”,头颅影像学表现为脑桥轴位T2WI呈“4行2列”排列的横向条带状短T2信号,腓肠神经活检呈慢性活动性轴索变性及髓鞘脱失,ARSACS基因新发突变。

一个常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调家系SACS基因的突变分析

目的对1例常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调(autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay,ARSACS)患者及其家系成员进行基因突变分析。方法应用全外显子测序技术对先证者进行致病突变筛查,结合表型资料,确定候选基因的致病位点,用Sanger测序对先证者及其家系成员进行验证。结果先证者携带SACS基因c.3665_3675delGTGCTGTCTTA(p.S1222fs)纯合突变,其父母均为杂合突变的携带者。结论发现了一个SACS基因的新的致病突变,为ARSACS的病因诊断和产前诊断提供了依据。

应用全外显子测序筛查常染色体隐性遗传痉挛性共济失调家系(附1例报告及文献复习)

目的报道常染色体隐性遗传痉挛性共济失调(ARSACS)家系1病例,对亚裔人群ARSACS的临床特征和基因变异进行分析。方法回顾ARSACS患者临床资料,采用全外显子测序方法对收治的ARSACS家系1病例进行基因检测。结合文献报道的16个亚裔ARSACS家系资料进行对比分析。结果ARSACS病例典型临床表现为小脑共济失调合并痉挛及周围神经病变。先证者携带S4CS基因上纯合无义突变(c.11374C>T,p.R3792X),未患病的父母携带该位点的单杂合突变。先证者姐姐通过一代测序验证亦携带上述纯合突变。先证者及先证者姐姐儿童时期有着同样的症状:剪刀步态和宽基步态、眼震、手足畸形,肌电图及神经传导速度提示感觉运动性周围神经病、头颅MRI显示小脑萎缩。先证者姐姐尚有双侧肺大泡。结论ARSACS的基因突变类型及位点各异,由编码sacsin蛋白的SACS基因突变引起的神经退行性疾病,ARSACS在亚洲人群中罕见,无特定的高频突变。诊断主要依靠临床症状体征及辅助检查如肌电图等,不典型患者,基因筛查至关重要。