Citrin缺乏导致的婴儿肝内胆汁淤积症14例临床分析

目的对Citrin缺乏导致的特发性肝内胆汁淤积症患儿的临床特点进行分析。方法 14例疑诊Citrin缺乏导致的特发性肝内胆汁淤积症患儿,均因黄疸、肝肿大和肝功能异常就诊。对所有患儿进行SLC25A13基因突变、常规实验室检查及血氨基酸谱分析,随访观察患儿预后情况。结果 14例患儿黄疸出现的时间平均为出生后1周,伴不同程度肝功能异常、高胆红素血症。串联质谱分析发现患儿瓜氨酸、蛋氨酸至少一项升高。3例SLC25A13基因9外显子发现条带,其中851del4/851del4纯合突变2例,851del4杂合突变1例。对症治疗后黄染不同程度减轻、肝功能好转。8例门诊规律复诊,4例肝功能基本恢复正常(2例发现SLC25A13基因Ⅰ851del4突变),1例预后欠佳,3例死亡。5例经早期住院治疗不同程度好转,出院后失访(包括1例851del4突变者)。结论Citrin缺乏致特发性肝内胆汁淤积症患儿多表现为黄疸、肝肿大和肝功能异常,串联质谱筛查对诊断有较高价值,确诊依靠基因诊断,早期治疗对改善预后有重要意义。

Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症预后分析

目的探讨Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿临床和实验室检查特征、突变基因及预后。方法以2017年1月至2019年12月成都市妇女儿童中心医院经基因确诊为Citrin缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症患儿6例为研究对象。收集其临床及实验室检测数据,并进行随访。结果 6例患儿平均出生体质量为2.95 kg,均于婴儿期起病。4例以皮肤黄染退而复现就诊,1例以生长迟缓就诊,1例以腹胀就诊。实验室检查结果提示6例患儿AST、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、总胆汁酸均升高,3例患儿ALT升高,2例伴血乳酸升高以及3例甲胎蛋白升高,1例白蛋白降低、2例活化部分凝血活酶时间延长。基因分析提示SLC25A13基因突变,包括:c.852-855del、c.615+5G>A、c.1177+1G>A、IVS16ins3kb、c.1362C>G、1210G>T c.1660-c.1661insGAGATTACAGGTGGCTGCCCGGG。就诊后予以无乳糖、强化中链甘油三酯配方奶喂养,其中5例平均治疗24 d症状明显缓解,1岁以内肝功能完全恢复正常,病例6就诊时已出现肝硬化、腹水、肝功能衰竭,伴发感染,最终放弃治疗。平均随访年龄1岁9月,均有喜高蛋白高脂饮食偏好。结论胆汁淤积性肝病患儿原因分析时应考虑到NICCD,早期就诊,早期行基因分析有助于早期确诊,确诊后给予饮食干预,治疗效果好,预后可,但仍需长期随访。

Citrin缺乏症发病机制的研究进展

Citrin缺乏症是由SL（E5A13基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病。Citrin作为一种线粒体内钙结合天冬氨酸／谷氨酸载体蛋白，在尿素循环以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的转运中发挥重要作用。Citrin缺乏症包含成年人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型及Citrin缺乏所致的新生儿肝内胆内淤积症两种不同临床表型，最初发现于日本，目前认为是一种全球性疾病。

Citrin缺乏所致成人期发病高瓜氨酸血症Ⅱ型诊疗进展

Citrin是位于线粒体内膜上的天冬氨酸／谷氨酸载体蛋白，其主要功能是将天冬氨酸由线粒体泵出到细胞质内，与瓜氨酸等一起参与尿素循环。Citrin缺乏症可导致新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasiscaused by citrin deficiency，NICCD）和成人期发病高瓜氨酸血症Ⅱ型（adult—onset type Ⅱ citmllinemia，CTLN2）。

Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症患儿临床特征及基因分析

目的:分析citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床特征及基因突变特点。方法:回顾性分析2012年9月至2017年12月于重庆医科大学附属儿童医院就诊的30例NICCD患儿和同期诊治的30例特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿的临床表现、生化指标和目标基因捕获结合高通量测序和桑格-库森法验证结果。结果:NICCD与INC临床表现相似,但圆胖脸和陶土便在NICCD患儿中更为常见(均P<0.01)。NICCD组血糖、前白蛋白、白蛋白、总蛋白、纤维蛋白原、转氨酶水平较INC组低(P<0.05或P<0.01),而间接胆红素、总胆汁酸、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血氨、甲胎蛋白、凝血功能标志物较INC组均升高(P<0.05或P<0.01);INC组血氨基酸水平多在正常值范围内,而NICCD组血瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、精氨酸及苏氨酸水平均升高(均P<0.01);INC组尿有机酸轻度升高或正常,而NICCD组尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸及苯乳酸浓度显著升高(均P<0.01)。NICCD组均存在SLC25A13突变,其中8例为纯合突变,9例为复合杂合突变,13例为单位点突变,以c.851_854del(53.19%)最常见,同时发现2个新的致病性突变c.1196T>A和c.919G>T。结论:对于新生儿肝内胆汁淤积症并伴有圆胖脸、陶土便的患儿应警惕NICCD,血氨、甲胎蛋白、瓜氨酸以及尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、苯乳酸水平升高可为临床诊断提供重要依据,目标基因捕获结合高通量测序对其诊断及鉴别诊断具有重要价值。

广州市Citrin缺乏症新生儿筛查及SLC25A13基因变异分子流行病学特征

目的:探讨广州市Citrin缺乏症即Citrin缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)新生儿筛查的敏感性及人群SLC25A13基因已知致病变异携带率。方法:采用串联质谱技术对广州市2015年1月1日至2018年12月31日出生的124250例新生儿行NICCD筛查,对疑似NICCD患儿行SLC25A13基因变异分析确诊。回顾分析广州市2395例健康儿童全外显子测序结果中SLC25A13基因已知致病变异位点携带率。结果:在124250例新生儿中,NICCD筛查阳性31例,确诊1例,假阴性3例,NICCD筛查敏感性为25%(1/4例),4例患儿SLC25A13基因型均为c.851_854del纯合变异。在2395例健康儿童中,60例检出SLC25A13基因已知致病性杂合变异,包括8种变异类型,SLC25A13致病性变异人群携带率为1/40(60/2395例),推测Citrin缺乏症患病率为1/6400。c.851_854del为最常见变异,占检出位点的56.7%(34例),其次为c.790G>A,占23.3%(14例)。此外,致病性尚未确定的变异位点c.2T>C的人群携带率为1/20(117/2395例),检出113例杂合子及2例纯合子。结论:广州地区SLC25A13基因已知变异携带率及理论推测Citrin缺乏症患病率较高。NICCD新生儿筛查的敏感性较低,既使串联质谱法多种遗传代谢病筛查阴性,对黄疸消退延迟的新生儿或小婴儿建议重新采血复查,以免漏诊NICCD。

石家庄地区新生儿Citrin蛋白缺乏症串联质谱筛查结果分析

目的:明确Citrin蛋白缺乏症在石家庄地区活产新生儿中的患病率,进一步分析其致病基因突变情况。方法:采用串联质谱技术对石家庄地区2014年1月—2019年12月出生的160061例新生儿进行血氨基酸水平检测,对疑似患儿进行基因检测。结果:160061例新生儿中,筛查阳性患儿20例,经SLC25A13基因检测,确诊1例;另1例患儿筛查阴性,于不足1个月因皮肤黄染加重入院,查血串联质谱,显示瓜氨酸和甲硫氨酸升高,尿有机酸结果示4-羟基苯乳酸及4-羟基苯丙酮酸升高,此例患儿筛查呈现假阴性。Citrin蛋白缺乏症在石家庄地区的患病率为2/160061。基因确诊的1例患儿为SLC25A13基因复合杂合突变,突变位点分别为c.1021+1G>A、c.851_854delTATG,其中c.1021+1G>A在人类基因突变数据库中未见报道。结论:串联质谱技术应用于新生儿疾病筛查可及早发现Citrin蛋白缺乏症患儿;部分患儿筛查呈现假阴性;Citrin蛋白缺乏症在石家庄地区新生儿中的患病率2/160061;发现了1种SLC25A13基因新突变位点。

一个Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症家系的SLC25A13基因突变分析

目的对1个Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积家系进行SLC25A13基因突变分析，探讨其分子发病机制。方法分析患儿的临床特点，提取患儿及其父母外周血DNA，应用PCR扩增SLC25A13基因全部外显子及上下游序列，通过Sanger测序寻找致病突变。结果测序结果显示患儿SLC25A13基因存在第9外显子c．851—854delGTAT和第16内含子IVS16ins3kb复合杂合突变；患儿母亲携带SLC25A13基因第9外显子C．851—854delGTAT杂合突变，父亲携带SLC25A13基因第16内含子IVS16ins3kb杂合突变，患儿的c．851—854delGTAT和IVS16ins3kb突变分别来源于母亲和父亲。结论结合患儿临床特点及SLC25A13基因突变，诊断为Citrin蛋白缺乏所致的新生儿肝内胆汁淤积症。

怀化市110712例新生儿Citrin蛋白缺乏症筛查结果分析

目的了解怀化地区Citrin蛋白缺乏症的发病率。方法回顾性分析2015年3月至2018年11月110 712名新生儿串联质谱筛查结果,并对确诊Citrin蛋白缺乏症患儿的筛查结果进行分析。结果怀化市2015年3月-2018年11月共筛查新生儿110 712例,其中男性59 434例,女性51 278例,确诊Citrin蛋白缺乏症患儿5例,Citrin蛋白缺乏症发病率为1/22 142。结论串联质谱检测Citrin蛋白缺乏症有较高的精确性和准确度,有临床应用价值。

广州地区新生儿遗传代谢病串联质谱法筛查结果及筛查性能评估

目的:了解广州地区新生儿遗传代谢病病种的分布特征、发病率及确诊患者的临床转归,优化筛查指标以提高串联质谱法遗传代谢病筛查效能。方法:采用串联质谱法对2015年1月至2020年12月在广州市出生的272117名新生儿进行多种遗传代谢病筛查,以主要筛查指标2次超出阳性切值判断为筛查阳性,召回复查,对疑似母源性疾病连同母亲一并召回,复查仍阳性者进行生化及相关基因测序确诊。回顾性分析筛查结果、确诊病例的临床特点及转归,并进一步优化筛查指标。结果:在272117名新生儿中,初筛阳性1808例,阳性率为0.66%;召回复查1738例,召回率为96.13%;临床诊断时间中位数为15 d,确诊新生儿遗传代谢病79例,包括氨基酸代谢病23例、有机酸代谢病17例及脂肪酸氧化障碍39例。共计21个病种,常见病种为原发性肉碱缺乏症(26.6%)、甲基丙二酸血症(12.7%)及苯丙氨酸羟化酶缺乏症(11.4%),发现假阴性病例4例,均为citrin蛋白缺乏症。272117名新生儿遗传代谢病筛查总体发病率约为1/3444,阳性预测值为4.5%。确诊母亲患者32例,包括原发性肉碱缺乏症30例、异丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症及3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症各1例。遗传代谢病筛查总体检出率为1/2451。所有确诊病例随访至今,5例重型患儿(枫糖尿症1例、单纯型甲基丙二酸血症2例、肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症2例)早期死亡,10例有机酸代谢病患儿出现轻度精神运动发育迟缓。优化各病种筛查指标后,初筛阳性数降至903例,阳性预测值提高至9.1%,未遗漏确诊病例。结论:广州地区新生儿脂肪酸氧化障碍发病率相对较高,串联质谱法能有效筛查多种遗传代谢病,优化筛查指标可提高筛查效能。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症临床和SLC25A13基因突变的研究

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）患儿的临床表现、实验室检查特点、SLC25A13基因突变情况及预后。方法对26例NICCD患儿进行常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱、尿有机酸和SLC25A13基因分析，并随访2年。结果NICCD患儿出生体重偏低，平均黄疸出现年龄29d。实验室检查改变包括肝功能异常、高胆红素血症、低蛋白血症、甲胎蛋白升高、凝血酶原时间延长及低血糖、高氨血症。串联质谱分析发现多数患儿有瓜氨酸等氨基酸特异性升高。尿气相色谱质谱有机酸分析有尿4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸升高。SL（725A13基因分析共发现12种致病突变，其中G386V，R467X，K453R，1192—1193del T为新突变。26例患儿的突变总检出率84．6％，851del 4、1638ins 23及IVS6＋5G〉A为热点突变，突变率分别占总突变的40．9％、20．5％和11.4％。26例NICCD患儿中5例（19．2％）预后不良，4例死亡，1例接受肝移植。NICCD患儿的基因型与临床表型相关性不明显。结论85ldel4、1638ins23及IVS6＋5G〉A突变为中国人SLC25A13基因的热点突变，部分NICCD患儿可能预后不良。

Citrin缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症6例临床和基因分析

目的探讨经新生儿筛查确诊的citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatalintrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)患儿临床表现、生化指标、氨基酸谱特点、基因突变及预后情况,提高对NICCD的认识。方法收集2014年8月至2018年12月北京市新生儿疾病筛查中心经筛查确诊的6例NICCD患儿的临床资料,应用串联质谱分析、尿气相色谱质谱分析和基因检测确诊。结果 6例患儿男2例,女4例,初诊年龄19d^48d,5例均因新生儿疾病筛查发现苯丙氨酸增高来诊,1例因筛查发现瓜氨酸增高来诊。新生儿期表现为黄疸消退延迟、体重不增,胆汁酸明显增高,伴肝脏轻度肿大或正常。串联质谱分析发现多数患儿有瓜氨酸、蛋氨酸等氨基酸特异性升高。5例患儿行基因检测,SLC25A13基因分析共发现7种致病突变。6例患儿应用免乳糖及强化中链脂肪酸奶粉治疗2w后瓜氨酸降至正常,治疗1~2月后肝功恢复正常,6例随访至今生长发育正常。结论血苯丙氨酸筛查疑诊阳性并不都是高苯丙氨酸血症,运用串联质谱筛查并发现瓜氨酸增高对明确诊断NICCD有重要意义。基因检测为诊断金标准,可以先应用二代测序快速检测及筛选。当通过二代测序技术仅发现单一杂合突变时,可联合应用长片段PCR和cDNA克隆等方法提高基因检出率。NICCD患儿早期开始治疗,多数预后良好。