孕酮在非经典型21羟化酶缺乏症和多囊卵巢综合征鉴别诊断中的作用

目的寻找可用于鉴别诊断非经典型21羟化酶缺乏症(nonclassical 21-hydroxylase deficiency,NC21-OHD)和多囊卵巢综合征(PCOS)的简单方法。方法对1991至2008年在我院诊断为NC21-OHD 9例患者及27例PCOS患者的基本临床特征和激素水平进行回顾性分析。结果 NC21-OHD患者年龄显著小于PCOS患者(P<0.05)。NC21-OHD患者以多毛、月经异常、外阴异常等合并症状为主要就诊原因,临床特征还包括皮肤颜色变黑、声音增粗、痤疮、喉结等表现;PCOS患者上述体貌特征不明显,常以月经异常、不育就诊。NC21-OHD患者血清总睾酮(T)、孕酮(P)和黄体生成素(LH)分别为(11.1±6.25)nmol/L、(14.95±8.9)nmol/L和(11.1±9.9)U/L;PCOS患者血清总T、P和LH分别为(2.43±1.39)nmol/L、(2.86±1.27)nmol/L和(8.9±5.6)U/L,各值比较差异均有统计学意义(P<0.05)。雌二醇(E_2)、卵泡刺激素(FSH)、LH/FSH在两组间比较均无统计学差异(P>0.05)。结论在临床背景上鉴别NC21-OHD和PCOS存在困难。卵泡期显著增高的P水平对NC21-OHD和PCOS初步鉴别诊断有一定提示意义。

Analysis of CYP21A2 gene mutation and phenotype in patients with 21-hydroxylase deficiency

Objective To investigate the spectrum of CYP21A2gene mutation and the correlation between genotype and phenotype in patients with 21-hydroxylase deficiency in Tianjin and surrounding areas. Methods Genomic DNA was extracted from the peripheral blood samples of the proband.

非经典型21-羟化酶缺乏症1例基因分析并文献复习

目的分析非经典型21-羟化酶缺乏症的临床表现和病例自身及子代基因型特点。方法分析2014年7月本院内分泌科诊断的1例非经典型21-羟化酶缺乏症伴肾上腺占位患者的临床特点、诊疗结果以及基因测序,并结合文献进行回顾性分析。结果患者女性,37岁,月经不规律,查体示上部量79 cm,下部量73 cm,体型肥胖,有轻微男性化表现,阴蒂肥大。CT示左侧肾上腺占位,实验室检查提示高雄激素血症、高胰岛素血症,17-羟孕酮>20 ng/ml,睾酮4.11 nmol/L。中剂量地塞米松可抑制17-羟孕酮且使睾酮轻微下降。家族中哥哥身材矮小,女儿出现阴蒂肥大表现,可支持诊断为先天性肾上腺皮质增生:非经典21-羟化酶缺乏症。基因测序分析发现患者及其子代均存在与非经典21-羟化酶缺乏症相关的基因突变(CYP21A2:P030L,I172N等)。结论高雄激素血症伴有肾上腺增生或存在肾上腺占位的患者应常规筛查17-羟孕酮,对非经典21-羟化酶缺乏症患者后代进行基因筛查可早期诊断疾病。

多囊卵巢综合征患者中非经典型21-羟化酶基因缺陷症的基因检测筛查

目的通过基因检测法筛查按照鹿特丹标准诊断的多囊卵巢综合征（PCOS）患者中的非经典型21-羟化酶基因缺陷症（NC-21OHD）。方法按照鹿特丹标准纳入2014-2015年于第四军医大学唐都医院内分泌科就诊的98例PCOS患者,依据改良Ferriman-Gallway评分（简称m F-G评分）结果分为3组,m F-G评分0~2分为A组,3~5分为B组,≥6分为C组;另纳入30名同期在该院体检中心体检的同龄健康女性作为对照组。收集所有受试者外周血,提取DNA,设计5对特异性引物扩增CYP21A2基因,扩增产物送上海生工公司进行测序。对基因检测结果异常者,进一步测定其上午8点血皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平。结果 30名健康对照者无一例检测到基因缺陷,而在98例PCOS患者中检测到5例基因异常者,基因型分别为V281L/920-921ins T（P1）、V281L/I230M（P2）、V281L/Normal（P3、P4、P5）,均为杂合突变。C组21-羟化酶基因缺陷发生率为28.6%,B组为3.3%。P1基因型属于已被鉴定的NC-21OHD基因型,基因型与临床表型相符;P3、P4、P5为携带者,而在P2中,由于I230M国内外文献未见报道,因此还不能确定P2属于NC-21OHD患者还是携带者。皮质醇和ACTH的检测结果表明,仅P1的皮质醇位于正常低限、ACTH位于正常高限,其余患者均正常。结论尽管PCOS与NC-21OHD临床表现相似,但是为两种完全不同的疾病,在发病机制和治疗方法上差异显著,因此有必要在已诊断的PCOS患者,尤其是m F-G评分≥6分的多毛患者中通过基因检测筛查NC-21OHD,明确区分两种疾病,以免误诊。

失盐型类固醇21-羟化酶缺乏症64例临床分析

目的探讨失盐型类固醇21-羟化酶缺乏症(21-OHD)的临床特点,以提高诊疗水平。方法回顾性分析64例失盐型21-OHD的临床特点、实验室检查、基因检测及治疗方法。结果 1临床症状:常见临床症状为阴蒂增大(女性)、呕吐、皮肤色素沉着。2实验室检查:100.0%(64/64)的患者血17-羟孕酮(17-OHP)增高,100.0%(46/46)血雄烯二酮(AN)增高,65.0%(26/40)血硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)增高,59.6%(28/47)血睾酮(T)水平增高,72.1%(31/43)的患者血促肾上腺皮质激素(ACTH)增高。53.5%(23/43)的患者血皮质醇水平低下。5例行醛固酮检查的患者醛固酮明显降低[(0.11±0.07)nmol/L]。100.0%(64/64)的患者血钠水平低于135mmol/L,其中60.9%(39/64)的患者低于125mmol/L。85.9%(55/64)的患者高血钾。3基因检测:1例患者行基因检测,为CYP21A2基因内含子IVS2as-13A/C>G纯合突变,基因型与表型相一致。4治疗:57例患者给予补液,纠正电解质紊乱及酸碱失衡等对症治疗,予以氢化可的松静脉滴注,起始剂量为50~200mg/(d·m^2),3~10d,随后改为25~100mg/(d·m^2)的氢化可的松片剂,分2~3次口服。出院时有46例患儿采用糖皮质激素[氢化可的松剂量(10.29±4.22)mg/d]与盐皮质激素(氟氢可的松剂量0.025~0.1mg/d)联合治疗。11例出院后采用氢化可的松单药治疗[剂量为(18.64±2.34)mg/d]。结论 1失盐型21-OHD多在婴幼儿期发病且症状较重。2皮肤色素沉着、呕吐、女性男性化等症状以及低钠血症和高钾血症等血生化改变强烈提示失盐型21-OHD,同时血17-OHP(基础值以及快速ACTH刺激后)增高可确诊21-OHD。3CYP21A2基因检测有助于诊断和分型。4糖皮质激素替代治疗是主要治疗方法,剂量需个体化,避免用量过度。

经典型类固醇21-羟化酶缺乏症86例临床诊治分析

目的探讨经典型类固醇21-羟化酶缺乏症（21-OHD）患者的临床特点。方法回顾性分析86例经典型21-OHD患者的临床特点、实验室检查及治疗方法。结果86例患者中，失盐型64例（74．42％），单纯男性化型22例（25．58％），常见症状为色素沉着及高雄激素的临床表现。86例患者血17-羟孕酮（17-OHP）、血雄烯二酮（AN）均增高，仅28．85％的患者皮质醇低下，84．00％脱氢表雄酮增高。出院时46例患者采用糖皮质激素与盐皮质激素联合治疗，28例患者采用氢化可的松单药治疗，5例成年患者采用地塞米松治疗。结论经典型21-OHD患者主要为失盐型，多在婴幼儿期发病且症状较重易被诊断；单纯男性化型发病年龄跨度大，诊断易被延误。皮肤色素沉着、高雄激素血症是经典型21-OHD的主要临床表现。血17-OHP、AN在21-OHD的诊断中敏感性高于皮质醇和脱氢表雄酮。糖皮质激素替代治疗是主要治疗方法，剂量需要个体化，避免用量过度。

21-羟化酶缺陷症的临床特征

目的探讨21-羟化酶缺陷症(21-OHD)患者的临床特征。方法收集2013年1月至2018年8月郑州大学第一附属医院内分泌科门诊首诊后收治入院的27例21-OHD患者的临床资料,包括一般信息、临床表现、实验室化验、影像学检查、基因测序结果等。对数据进行统计学分析。结果 27例患者中非经典型(NC)9例(纳入NC组),单纯男性化型(SV)18例(纳入SV组)。与NC组比较,SV组发病年龄、初诊年龄均较小,身高较矮,体质量和BMI值较小,差异有统计学意义(均P<0.05)。NC型以女性为主,主要表现为月经生育异常,影像学以单纯左侧肾上腺增生为主,子宫及附件发育正常。SV型主要表现为女性男性化体征、男性性早熟,影像学以双侧肾上腺增生为主,女性患者多存在子宫及附件发育异常。在接受检测的患者中,17-羟孕酮水平升高、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平升高、皮质醇水平低下、电解质正常、雄烯二酮升高、睾酮升高、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)升高、存在胰岛素抵抗、血脂异常、血压升高的患者分别占100.0%(27/27)、63.0%(17/27)、18.5%(5/27)、95.8%(23/24)、100.0%(14/14)、48.0%(12/25)、23.5%(4/17)、90.9%(10/11)、30.4%(7/23)、19.2%(5/26)。SV组ACTH、17-羟孕酮、孕酮、睾酮水平均高于NC组,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均低于NC组,差异有统计学意义(均P<0.05)。基因突变以点突变[68.2%(15/22)]最常见。两组氢化可的松用量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论症状较轻的SV型和NC型21-OHD容易被延误诊治,其代谢异常的发生风险高,生育问题突出。应早诊断并及时启动糖皮质激素治疗。

非经典型21-羟化酶缺陷症1例家系调查及妊娠期治疗分析

目的探讨先天性肾上腺皮质增生症(CAH)病人妊娠期治疗策略。方法回顾性分析1例女性非经典型21-羟化酶缺陷症(NC-21-OHD)病人的临床资料,并重点复习近5年来国内外相关文献。结果病人的CYP21A2基因检测到杂合突变c.844G>T p.(Val282Leu)(病人父亲及女儿存在同位点的变异)和c.1069C>T p.(Arg357Trp)(病人母亲存在同位点的变异)。结合临床表现及基因检测结果该病人被诊断为NC-21-OHD;经过规范化的糖皮质激素治疗,病人再次自然受孕。结论通过规范化的医疗指导及临床监管,CAH女性病人有机会实现安全的妊娠并生育健康的孩子。

非经典型21-羟化酶缺乏症基因型和临床特征

目的 对中国人非经典型 21 羟化酶缺乏症(21 OHD)基因型进行研究。方法 8例非经典型 21 OHD患者, 35例经典型 21 OHD患者,及 20例正常对照者基因组DNA用特定引物扩增CYP21的两个片段,片段 1从外显子 1→外显子 3,片段 2从外显子 3→外显子 10。用片段 1和片段 2为模板进行第二轮PCR,用特定限制性内切酶消化后经琼脂糖凝胶电泳鉴定突变。结果 ( 1 ) 8例中国人非经典型 21 OHD最常见的突变为P30L(6 /16, 37. 5% ),其次为V281L(4 /16, 25. 0% ), 引起 21 羟化酶活性中、重度下降的突变i2g(3 /16, 18. 8% ),Q318X和R356W各 (1 /16, 6. 3% ),I172N(3 /16, 18. 8% )。(2)非经典型21 OHD患者ACTH1 24兴奋试验 17 OH孕酮基础值为 (23. 9±28. 4)μg/L,兴奋后为 ( 92. 0±83. 7 )μg/L。(3)基因型分型与 21 OHD的临床表型有明显的相关性。结论 (1)中国人非经典型 21 OHD最常见的突变是P30L,其次为V281L,不同于白种人。(2)对高雄激素血症患者要注意非经典型 21 OHD的诊断和筛查。

在汉族雄激素过多症女性中筛查非经典型21-羟化酶缺乏症

目的初步了解中国汉族雄激素过多症女性中非经典型21-羟化酶缺乏症(NC-21OHD)的患病情况。方法对85例汉族雄激素过多症患者及14名健康女性进行卵泡期ACTH兴奋试验。结果雄激素过多组睾酮(T)、LH均显著高于正常对照组[(2.86±1.26vs1.11±0.48)nmol/L,(9.19±6.15vs2.71±1.89)U/L,均P<0.01];雄激素过多组中具有多囊卵巢综合征(PCOS)临床表现的有60例,占70.6%。根据ACTH兴奋试验结果诊断NC-21OHD3例,占雄激素过多组的3.5%(3/85)。除3例NC-21OHD外,雄激素过多组(n=82)0min血皮质醇(F0)显著高于正常对照组[(127.0±40.7vs106.2±14.8)μg/L,P<0.01];0min和60min17-OH孕酮(17-OHP0及17-OHP60)也显著高于对照组[(1.67±0.85vs0.66±0.29)μg/L,(3.98±1.32vs2.03±0.68)μg/L,均P<0.01],而60min血皮质醇(F60)没有明显差异[(252.6±28.9vs245.9±28.9)μg/L,P>0.05]。比较Δ17-OHP及Δ17-OHP/ΔF,雄激素过多组也均显著高于正常对照组[(2.30±1.07vs1.37±0.61)μg/L,(0.20±0.10vs0.10±0.05),均P<0.01]。结论85例雄激素过多症妇女中NC-21OHD为3例,占3.5%。ACTH兴奋试验对鉴别NC-21OHD与其它原因导致女性高雄激素血症有重要意义。

经典型21-羟化酶缺乏症的CYP21A2基因突变分析

目的探讨福建地区经典型21-羟化酶缺乏症患者CYP21A2基因的突变特征及CYP21A2基因突变谱系。方法应用巢式PCR、基因测序和多重连接探针扩增技术分析19例经典型21-羟化酶缺乏症先证者及74名家系成员CYP21A2基因的突变；用时间分辨荧光分析法检测74名家系成员的血17-羟孕酮浓度。结果在19例先证者中，发现11种源于父母的致病性突变；其中92．1％（35／38）等位基因突变与21-羟化酶真假基因重组有关，包括84．2％（32／38）的真假基因间碱基互换，7．9％（3／38）CYP21A2基因大片段缺失；IVS2-13A／C＞G和真假基因融合为最常见2种突变类型，分别占34．2％（13／38）和18．4％（7／38）；IVs2＋1G＞A和Q318X＋356W突变为国内首次报道。74名家系成员中，74．3％（55／74）为CYP21A2基因致病突变携带者，25．7％（19／74）为非携带者；携带者与非携带者的17-羟孕酮浓度值分别为8．1±3．2nmol／L与5．2±3．7nmol／L，差异无统计学意义（P＞0．05）。结论福建地区经典型21-羟化酶缺乏症患者CYP21A2基因具有独特的突变特征，IVS2-13A／C＞G和真假基因融合为两种最常见的突变。

体外受精治疗非典型21-羟化酶缺乏症患者成功妊娠1例

目的 21-羟化酶缺乏症(21-OHD)、17α-羟化酶缺乏症(17-OHD)为先天性肾上腺皮质增生的2种类型,因酶缺乏程度不同,临床表现不一又分为多种亚型,其中非典型21-OHD与不完全型17-OHD皆症状轻微,临床不易发现,目前此类患者妊娠率较正常者低下,如何鉴别疾病,改善临床预后并提高生育能力是临床诊治及随访的重点。方法对本院生殖中心1例罕见的非典型21-OHD合并人细胞色素P450c17A1(CYP17A1)、卵泡刺激素受体(FSHR)、黄体生成素受体(LHCGR)基因多态性病例的诊断、治疗及促排卵的过程进行回顾性分析。结果该患者经基因型检测获得明确诊断,高孕酮血症及时得到治疗,并予以个体化促排卵方案,最终获得良好妊娠结局。结论生殖科临床医生应提高对先天性肾上腺皮质增生的认识,适当利用基因型分析协助诊断,在助孕过程中灵活制定个体化促排卵方案。

非经典21-羟化酶缺乏症的家系研究及相关文献复习

回顾性分析1例非经典21-羟化酶缺乏症(21-OHD)患者的临床资料,采用PCR-DNA直接测序技术对患者及其家系成员进行CYP21A2基因分析。结果发现先证者存在复合杂合突变[点突变:p.Ile173Asn,p.(Ile237Asn,Val238Glu,Met240Lys),p.Val282Leu,p.Gln319Ter,p.Arg357Trp;插入突变:p.Leu308Phefs*6;缺失/插入:p.Arg484Profs]。家系成员中,患者的大姐和4个父系成员均携带单纯的p.Val282Leu杂合突变,患者的二姐及2个母系成员均携带与患者相同p.Val282Leu纯合突变与其他复合杂合突变。先证者呈现为最终正常身高且有生育能力的非经典表型。本研究提示该疾病的潜在表型与其等位基因的残余活性有关,基因型和表型存在明显相关性。

提高非经典型21-羟化酶缺陷症的诊治水平

非经典型21-羟化酶缺陷症(21OHD)是最常见的常染色体隐性遗传病之一,但临床上可以仅表现为高雄激素血症如多毛、痤疮等皮肤症状,部分患者也可有月经紊乱及不育症等,极易漏诊误诊,而其引起的糖脂代谢紊乱等远期并发症(如代谢综合征、心血管并发症等)危害极大。基础的17-羟孕酮以及快速ACTH兴奋实验是非常好的筛查和辅助诊断手段。非经典型21OHD疾病本身治疗的花费极少,提高其诊断的准确性具有临床意义和社会经济学意义。因此,应提高对非经典型21OHD的认识,重视该症的诊治。

经典型21-羟化酶缺乏症女童男性化程度与基因型的关系

目的探讨21-羟化酶缺乏症(21-OHD)女童CYP21A2基因型与其男性化程度之间的关系,以加深对21-OHD女童男性化程度的认识,指导产前诊断和遗传咨询。方法纳入2010年8月至2019年3月武汉儿童医院收治的23例染色体性别为46,XX的经典型21-OHD初诊患儿。将纳入女童的外生殖器男性化程度进行Prader分级,记录患儿的17-羟孕酮、雄烯二酮、睾酮、硫酸脱氢表雄酮水平与基因型。将基因变异进行分组[Null组(酶活性完全受损)、A组(保留正常酶活性的1%)、B组(保留正常酶活性的2%)、C组(保留正常酶活性的20%~60%)]。观察不同Prader分级基因变异与对应的各基因分组的相关性。结果23例女童均表现出不同程度的外生殖器男性化。Prader分级与基因变异类型呈正相关(rs=0.695,P<0.001)。基因A组、Null组与女童外阴PraderⅣ级的匹配性高达77.8%,外阴PraderⅡ级和PraderⅢ级的女童中有80%基因分类为B组。PraderⅣ级组女童初诊的睾酮水平显著高于PraderⅡ级组[4.6(4.0,15.0)μg/L比0.63(0.40,1.39)μg/L],差异有统计学意义(χ^(2)=15.117,P<0.05)。结论经典型21-OHD女童外生殖器男性化程度与基因变异导致的酶活性缺乏程度存在显著的正相关。可为携带CYP21A2基因的父母双方在产前诊断、遗传咨询和个体化诊疗提供重要价值。