新药Cobimetinib的药理作用与临床评价

Cobimetinib(GDC-0973)是一种新型口服MEK1/2高选择性抑制剂,美国FDA于2015年11月10日批准基因泰克(Genentech)公司的Cobimetinib(商品名:Cotellic)与威罗菲尼(Vemurafenib)联合用于BRAF v600E或v600K突变阳性、不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。临床研究表明,该药与Vemurafenib联合治疗比单药治疗效果更好,并且可能会阻止或延缓耐药的发生。本文对Cobimetinib的作用机制、药效学、药代动力学、临床评价和安全性等作一综述。

Cobimetinib消旋体的合成

以3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐为原料,经Cbz保护和氧化反应制得1-苄氧羰基氮杂环丁烷-3-酮(3);3与N-亚硝基哌啶发生亲核反应后与2,3-二氟-(2-氟-4-碘氨基)苯甲酸发生缩合反应,最后经氯化氢脱亚硝基和碱化合成了Cobimetinib消旋体,其结构经1H NMR和HR-MS(ESI)确证。

Cobimetinib

由瑞士罗氏公司研发的口服靶向抗癌新药cobimetinib于2015年11月10日获美国FDA批准上市,商品名为Cotellic,该药为片剂,每片20 mg,日推荐剂量为60 mg。Cobimetinib是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase,MEK）抑制剂,临床用于已经发生转移或无法进行手术的黑色素瘤的治疗。

抗黑色素瘤新药cobimetinib

黑色素瘤是由黑色素细胞引发的恶性肿瘤。2015年11月10日,美国FDA批准cobimetinib（商品名：Cotellic ）联合vemurafenib（商品名：Zelboraf ）治疗伴有B-RAF^V600E或B-RAF^V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。vemurafenib和cobimetinib分别作为B-RAF抑制剂和MEK抑制剂,多靶点阻断细胞通路,降低了不良发应发生率,但该方案对于B-RAF（RAF亚型B）野生型黑色素瘤的治疗无明显效果。本文对cobimetinib作用机制、药效学、药动学、临床试验及不良反应进行综述,为临床后续研究和治疗提供参考。

舒林酸衍生物K-80003与MEK抑制剂考比替尼联合用药对乳腺癌的效果研究

目的舒林酸衍生物K-80003是全球首个以类维甲酸受体的截断形式(该文简称tRXRα)为靶点的原创候选新药。本课题组前期研究发现,K-80003在抑制乳腺癌的同时,在乳腺癌细胞中可以激活p-ERK,因此该文试图将K-80003与已上市的MEK抑制剂考比替尼(cobimetinib,GDC-0973)联合使用,探究其对乳腺癌的抑制效果是否增强。方法采用Western blot法、MMTV-PyMT乳腺癌转基因小鼠模型、免疫组化染色等方法,检测K-80003与GDC-0973联合用药对乳腺癌细胞内ERK信号通路及肿瘤细胞凋亡水平的影响。结果 K-80003与GDC-0973联合使用可以更好地抑制p-ERK,并促进PARP切割,导致乳腺癌细胞凋亡,K-80003与GDC-0973联合使用相比于K-80003单药使用,对肿瘤细胞增殖的抑制作用有明显统计学意义。结论舒林酸衍生物K-80003与MEK抑制剂GDC-0973联合使用呈现一定的协同促进乳腺癌细胞凋亡作用。

上市MEK抑制剂Ⅰ期临床试验数据总结

丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)是选择性磷酸化靶蛋白丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的双特异性蛋白激酶,抑制其活性可以阻止细胞增殖和诱导细胞凋亡,故MEK已经成为一个关键的抗癌靶点。抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验风险大、致死率高,也是影响药物上市的关键因素之一。目前已有4个MEK抑制剂已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于癌症治疗,分别为曲美替尼,考比替尼,比美替尼和司美替尼。本文通过对其Ⅰ期临床试验的重要数据进行总结,希望能够对即将开展Ⅰ期临床试验或正在开展临床试验的其他MEK抑制剂提供一些借鉴。

已上市MEK抑制剂合成路线综述

丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂是重要的抗肿瘤药物,目前已上市4个产品,分别是曲美替尼、考比替尼、司美替尼和比美替尼。本文简要介绍了这4种药物,并对已报道的合成路线进行综述。