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基于FAERS数据库的周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂血液毒性真实世界研究 被引量:2
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作者 董俊丽 宋海斌 +1 位作者 张韶辉 郭珩 《医药导报》 CAS 北大核心 2024年第1期137-142,共6页
目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs... 目的 基于美国美国食品药品管理局(FDA)的不良事件报告系统(FAERS)分析3种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂上市后的不良事件(AEs)信号,为临床用药安全提供参考。方法 提取FAERS数据库2015年第一季度至2022年第一季度共29个季度AEs,利用报告比值比法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对CDK4/6抑制剂AEs进行数据挖掘。结果 CDK4/6抑制剂相关性血液毒性报告共有7 872份,各抑制剂血液毒性AEs占总AEs比例依次为哌柏西利(80.31%)>瑞博西利(15.36%)>阿贝西利(4.33%)。血液毒性常见中性粒细胞减少和贫血。哌柏西利(2 982/6 322,47.17%)和瑞博西利(613/1 209,50.70%)致中性粒细胞减少的报告占比较阿贝西利(117/341,34.31%)更高,血液毒性主要发生在药物开始使用后60 d内(1 630,61.86%),哌柏西利中位时间最长,且用药90 d后仍有32.9%的患者存在血液毒性,不同CDK4/6抑制剂血液毒性临床表现及发生强度存在差异。结论 哌柏西利、阿贝西利、瑞博西利均会导致明显的血液毒性,其中阿贝西利致血液毒性报告最少,但要警惕阿贝西利致贫血后导致死亡的风险。用药后的2个月内密切监测全血细胞计数,关注中性粒细胞、血红蛋白等水平,警惕CDK4/6抑制剂相关血液AEs的发生。 展开更多
关键词 周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 血液毒性 药品不良反应 真实世界研究
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CDK4/6抑制剂在HR^(+)晚期乳腺癌治疗中的耐药机制及进展后治疗策略
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作者 王蕾 杨思原 +1 位作者 张季 聂建云 《中南药学》 CAS 2024年第4期1030-1036,共7页
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂联合内分泌治疗已成为激素受体阳性(HR^(+))、人类表皮生长因子受体-2阴性(HER2^(-))乳腺癌患者的晚期一线及二线标准治疗方案。尽管CDK4/6抑制剂可实现有效的疾病控制,但对于晚期乳腺癌患者最... 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂联合内分泌治疗已成为激素受体阳性(HR^(+))、人类表皮生长因子受体-2阴性(HER2^(-))乳腺癌患者的晚期一线及二线标准治疗方案。尽管CDK4/6抑制剂可实现有效的疾病控制,但对于晚期乳腺癌患者最终仍会因耐药出现疾病进展。目前CDK4/6抑制剂相关耐药机制尚不完全清楚,同时治疗失败后的最佳治疗策略仍是一个亟待解决的问题。本文就CDK4/6抑制剂的潜在耐药机制和后续治疗策略的最新研究进展做一综述。 展开更多
关键词 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 乳腺癌 耐药机制 内分泌治疗
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Can cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors convert inoperable breast cancer relapse to operability? A case report
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作者 Michela Palleschi Roberta Maltoni +6 位作者 Eleonora Barzotti Elisabetta Melegari Annalisa Curcio Lorenzo Cecconetto Samanta Sarti Silvia Manunta Andrea Rocca 《World Journal of Clinical Cases》 SCIE 2020年第3期517-521,共5页
BACKGROUND Pathological complete response(pCR) is rare in hormone receptor-positive(HR+)HER2-negative breast cancer(BC) treated with either endocrine therapy(ET) or chemotherapy. Radical resection of locoregional rela... BACKGROUND Pathological complete response(pCR) is rare in hormone receptor-positive(HR+)HER2-negative breast cancer(BC) treated with either endocrine therapy(ET) or chemotherapy. Radical resection of locoregional relapse, although potentially curative in some cases, is challenging when the tumor invades critical structures.The oral cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with ET has obtained a significant increase in objective response rates and progression-free survival in patients with advanced BC and is now being evaluated in the neoadjuvant setting. We present a clinical case of a patient with an inoperable locoregional relapse of HR+ HER2-negative BC who experienced p CR after treatment with palbociclib.CASE SUMMARY We report the clinical case of a 60-year-old patient who presented with an inoperable locoregional relapse of HR+, HER2-negative BC 10 years after the diagnosis of the primary tumor. During a routine follow-up visit, breast magnetic resonance imaging and positron emission tomography/computed tomography revealed a 4-cm lesion in the right subclavicular region, infiltrating the chest wall and extending to the subclavian vessels, but without bone or visceral involvement. Treatment was begun with palbociclib plus letrozole, converting the disease to operability over a period of 6 mo. Surgery was performed and a p CR achieved. Of note, during treatment the patient experienced a very uncommon toxicity characterized by burning tongue and glossodynia associated with dysgeusia, paresthesia, dysesthesia, and xerostomia. A reduction in the dose of palbociclib did not provide relief and treatment with the inhibitor was thus discontinued, resolving the tongue symptoms. Laboratory exams were unremarkable. Given that this was a late relapse, the tumor was classified asendocrine-sensitive, a condition associated with high sensitivity to palbociclib.CONCLUSION This case highlights the potential of the cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor plus ET combination to achieve pCR in locoregional relapse of BC, enabling surgical resection of a lesion initially considered inoperable. 展开更多
关键词 Hormone receptor-positive advanced breast cancer Endocrine therapy cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor Pathological complete response
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6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4对卵巢癌细胞干性的影响及其机制
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作者 高瑞芳 孙丽丽 +8 位作者 荀敬 李霞 纪爱玲 杨洁 胡思科 王曼雪 李伟 张颖 刘洪斌 《中国中西医结合外科杂志》 CAS 2024年第3期405-410,共6页
目的:探讨6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4(PFKFB4)对卵巢癌细胞干性的影响及其机制。方法:利用慢病毒系统构建PFKFB4过表达的卵巢癌SKOV3和A2780稳定细胞系。采用Real-time PCR和Western blot检测干性相关转录因子SOX2、OCT4和NA... 目的:探讨6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4(PFKFB4)对卵巢癌细胞干性的影响及其机制。方法:利用慢病毒系统构建PFKFB4过表达的卵巢癌SKOV3和A2780稳定细胞系。采用Real-time PCR和Western blot检测干性相关转录因子SOX2、OCT4和NANOG的表达,成球实验检测细胞的成球能力,确定PFKFB4对卵巢癌细胞干性的影响;利用自噬激活剂雷帕霉素处理卵巢癌细胞,检测SOX2、OCT4和NANOG的表达及细胞的成球能力,评估自噬对卵巢癌细胞干性的影响;Western blot检测自噬相关蛋白LC3B-Ⅱ和p62的表达,确定PFKFB4对卵巢癌细胞自噬的影响;生物信息学分析卵巢癌中PFKFB4与BNIP3表达的相关性;Real-time PCR和Western blot检测PFKFB4对BNIP3表达的影响。结果:过表达PFKFB4促进SOX2、OCT4和NANOG的表达和卵巢癌细胞的成球能力;雷帕霉素刺激增加SOX2、OCT4和NANOG的表达和卵巢癌细胞的成球能力;过表达PFKFB4增加卵巢细胞自噬水平,包括增加LC3B-Ⅱ蛋白表达、降低p62蛋白表达;生物信息学分析显示,卵巢癌组织中PFKFB4与BNIP3表达高度正相关;过表达PFKFB4增加BNIP3的mRNA和蛋白水平。结论:PFKFB4可能通过激活BNIP3介导的细胞自噬增强卵巢癌细胞的干性。 展开更多
关键词 卵巢癌 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2 6-二磷酸酶4 干性 自噬 BNIP3
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MiR-450b-5p enhances the radiosensitivity of HR^(+) and HER2^(−) breast cancer by targeting CDK6
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作者 Ruxing Wu Hanwang Zhang +1 位作者 Xiaoyuan Huang Liang Zhuang 《Oncology and Translational Medicine》 CAS 2024年第4期198-203,共6页
Background:The sensitivity of breast cancer cells to radiation is a key cause of locoregional recurrence after postoperative radiotherapy.Several studies have reported that microRNAs(miRNAs)are involved in the radiose... Background:The sensitivity of breast cancer cells to radiation is a key cause of locoregional recurrence after postoperative radiotherapy.Several studies have reported that microRNAs(miRNAs)are involved in the radiosensitivity of human breast cancer cells.One miRNA microarray study showed that miR-450b-5p was overexpressed 13.3-fold in patients with estrogen receptor–positive(ER^(+))and human epidermal growth factor receptor 2–negative(HER2−)breast cancer and no local relapse compared with local relapse patients.However,its underlying mechanism of action remains unknown.Methods:The predicted target mRNAs of miR-450b-5p were screened using the TargetScan,miRDB,and miRWalk databases.Western blotting,quantitative polymerase chain reaction,and dual-luciferase reporter assays explored the association between cyclindependent kinase 6(CDK6)and miR-450b-5p.The cell counting kit-8 assay and flow cytometry detected the proliferation of transfected MCF7 cells.Colony formation and xenograft tumors detected the radiosensitivity of the transfected MCF7 cells.Results:Bioinformatics analysis,Western blotting,quantitative polymerase chain reaction,and dual-luciferase reporter assays demonstrated that CDK6 was the target gene of miR-450b-5p.Furthermore,in vitro and in vivo experiments showed that miR-450b-5p inhibited MCF7 cell proliferation and cell cycle progression,increased the sensitizer enhancement ratio,and decreased the volume of xenograft tumors after irradiation by regulating CDK6.Conclusions:This study demonstrates that miR-450b-5p enhances the radiosensitivity of hormone receptor–positive(HR^(+))and HER2−breast cancer cells and elucidates its mechanism.miR-450b-5p may be considered a therapeutic target in HR^(+)and HER2−breast cancer treated with radiotherapy. 展开更多
关键词 Breast cancer cyclin-dependent kinase 6 miR-450b-5p RADIOSENSITIVITY
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细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌的研究进展
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作者 范嘉躜 朱林蕙 +3 位作者 王萌萌 杜琼 刘继勇 翟青 《上海医药》 CAS 2024年第5期47-52,共6页
激素受体阳性(hormone receptor positive,HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(human epidermal growth factor receptor 2 negative,HER2−)的乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型,预后情况常取决于患者对内分泌治疗的敏感性。HR+、HER2−晚期... 激素受体阳性(hormone receptor positive,HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(human epidermal growth factor receptor 2 negative,HER2−)的乳腺癌是乳腺癌中最常见的分子亚型,预后情况常取决于患者对内分泌治疗的敏感性。HR+、HER2−晚期乳腺癌多已对内分泌治疗药物耐药,而此往往会致患者生存期缩短、生命质量下降等不良结局,故临床上亟需有新的治疗策略/药物。近年来,一些新型口服靶向药物细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂陆续获准上市,它们因能为HR^(+)、HER2^(−)晚期乳腺癌患者提供显著的生存益处且安全性良好,成为该类患者的重要有效治疗选择之一。本文就CDK4/6抑制剂的作用机制、有效性、安全性和药物经济学研究进展作一概要介绍和对比分析。 展开更多
关键词 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 乳腺癌 有效性 安全性 药物经济学
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Cyclin-dependent kinase 5 is required for suppressing D1-dependent signaling mediated through muscarinic 4 in isolated medium spiny neurons
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作者 ZHOU Hu YANG Pei +3 位作者 NIE Zhi-yong SHI Jing-shan WANG Li-yun LI Jin 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第9期689-690,共2页
OBJECTIVE Previous studies have demonstrated acetylcholine muscarinic 4(M4) receptor regulates DARPP-32 phosphorylation at Thr75 in isolated medium spiny neurons(MSNs),indicating antagonistic mechanism with D1 depende... OBJECTIVE Previous studies have demonstrated acetylcholine muscarinic 4(M4) receptor regulates DARPP-32 phosphorylation at Thr75 in isolated medium spiny neurons(MSNs),indicating antagonistic mechanism with D1 dependent signal cascade,but the exact molecular mechanisms remain unclearly.In this study,we investigated the roles of M4 receptor in modulation D1 dependent signal to integrate striatal DA inputs in isolated MSNs.METHODS(1)Lentivirus technology was employed to genetically knock down the M4 receptor of MSNs;(2) Apomorphine(APO),acts as a dopamine receptor agonist,while SCH23390,acts as a selective antagonist for D1,were used to study the pharmacologically profiles with D1 receptor stimulation or blockade,respectively.Then the no subtype-selective muscarinic agonist oxotremorine M(OX) were used to show that mAchRs activation,in order to dissect the particular function of M4,a selective M4 antagonist,MT3 was used;(3) Intracellular cAMP production of MSNs was measured by using time resolved fluorescence resonance energy transfer detection method;(4) Laser confocal was used to explore the expression of M4 and D1 in MSNs;(5) Immunofluorescence cytochemistry and Western blotting were used to confirm the alteration of signaling molecular including P-CREB,DARPP-32 P-Thr34,DARPP-32 P-Thr75,cyclin-dependent kinase 5(CDK5) as wel as p25/35,which are involved in DA-dependent signaling modulations.RESULTS Firstly,TR-FRET assay revealed APO(10-2 mol·L^(-1))significantly increased the level of intracellular cAMP(vs control,n=3,P<0.01),also Western blotting results showed that APO(10-6 mol · L^(-1))increased DARPP-32 Thr34 phosphorylation(vs control,n=3,P<0.01),and these effect were reversed by D1 receptor antagonist SCH23390(vs APO,n=3,P<0.01).Interestingly,we confirmed that OX(10-6 mol · L^(-1)) down-regulated APO-induced DARPP-32 Thr34 phosphorylation(vs APO,n=3,P<0.01),due to its effects on DARPP-32 phosphorylation at Thr75.The results presented the antagonistic mechanism of mAchRs stimulation with D1 dependent signal cascade in MSNs.Meanwhile,OX(10-7,10-6 and10^(-5) mol·L^(-1)) stimulated DARPP-32 phosphorylation at Thr75,and simultaneously up regulated P25/35 and CDK5 activity(vs control,n=3,P<0.01) by using Western blotting assay.Furthermore,roscovitine(10^(-5) mol · L^(-1)),acts as a CDK5 inhibitor,suppressed CDK5 activity(vs control,n=10,P<0.01),and fully inhibited OX-induced DARPP-32 Thr75 phosphorylation(vs OX,n=10,P<0.01).More important,pretreated with roscovitine(10^(-5) mol·L^(-1)),the effect of APO on DARPP-32 Thr34 phosphorylation was potentiated(vs APO,n=3,P<0.05).The result presented CDK5 is required in suppression of APO on DARPP-32 Thr34 phosphorylation mediated through mAchRs stimulation.In addition,laser confocal results showed that the CDK5 up-regulation was mostly confined to MSNs co-expressing M4,which means that M4 participated in CDK5-mediated phosphorylation of DARPP-32 at Thr75.Consistently,immunofluorescence and Western blotting results confirmed that both genetic knockdown and pharmacologic inhibition of M4 receptors with MT3(10-7 mol · L^(-1)) down-regulated the OX-induced the expression of CDK5(vs OX,n=3,P<0.01) and P25/35(vs OX,n=3,P<0.01)in isolated MSNs.CONCLUSION M4 receptor may play an important role in antagonistic regulation D1 dependent signaling,in which CDK5 is required for suppressing D1-DARPP-32 Thr34 phosphorylation in isolated medium spiny neurons. 展开更多
关键词 ACETYLCHOLINE M4 RECEPTOR DOPAMINE D1 RECEPTOR DARPP32 PHOSPHORYLATION cyclin-dependent kinase 5
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周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂相关肺毒性的文献分析 被引量:2
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作者 赵俊 刘广伟 +2 位作者 林玉燕 张小蕾 倪倍倍 《中国药房》 CAS 北大核心 2023年第3期355-360,共6页
目的 为临床合理使用周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂提供参考。方法 计算机检索Web of Science、PubMed、SpringerLink、中国知网、万方数据与维普网等数据库中CDK4/6抑制剂相关肺毒性文献,采用Excel 2013软件进行统计分析。结果 共... 目的 为临床合理使用周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂提供参考。方法 计算机检索Web of Science、PubMed、SpringerLink、中国知网、万方数据与维普网等数据库中CDK4/6抑制剂相关肺毒性文献,采用Excel 2013软件进行统计分析。结果 共纳入12篇符合纳入与排除标准的文献,涉及13例患者,包括美国3例,日本3例,印度2例,以色列、西班牙、法国、澳大利亚、沙特阿拉伯各1例;均为女性患者,年龄在43~89岁之间;所使用的CDK4/6抑制剂类药物包括哌柏西利(8例)、阿贝西利(3例)、瑞博西利(2例)。患者用药后发生肺毒性的时间在1周~15个月不等,多数患者均以呼吸困难、胸闷、气短、干咳等症状为主诉入院,其肺毒性主要表现为间质性肺病、嗜酸性粒细胞性肺炎、纵隔和肺门结节样反应、药物性肺炎、弥漫性肺泡损伤、组织性肺炎等。其治疗时长最短为3周,最长为6个月,治疗措施包括停药、静脉使用抗菌药物、静脉使用全身类固醇、吸氧等;治疗后8例患者好转或康复,5例患者因病情恶化死亡。1例患者再次使用该类药物后又出现肺毒性,须永久停止使用该类药物。结论CDK4/6抑制剂相关肺毒性有导致死亡的可能,临床须早期判断、及时停药,并尽早采用给予患者全身类固醇、吸氧等治疗措施。 展开更多
关键词 周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 肺毒性 药品不良反应 文献分析
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Abemaciclib, a Recent Novel FDA-Approved Small Molecule Inhibiting Cyclin-Dependant Kinase 4/6 for the Treatment of Metastatic Breast Cancer: A Mini-Review
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作者 Lou Anna Voli Janat A. Mamyrbékova Jean-Pierre Bazureau 《Open Journal of Medicinal Chemistry》 2020年第3期128-138,共11页
Abemaciclib (Verzerio<span style="white-space:nowrap;"><sup><span style="font-family:Verdana, Helvetica, Arial;white-space:normal;background-color:#FFFFFF;">&#174;</span>... Abemaciclib (Verzerio<span style="white-space:nowrap;"><sup><span style="font-family:Verdana, Helvetica, Arial;white-space:normal;background-color:#FFFFFF;">&#174;</span></sup></span>) is a cell cycle inhibitor of both CDK4 and CDK6. In 2017, abemaciclib was approved by the Food and Drug Administration (FDA) and, in 2018 by the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of postmenopausal women with hormone receptor positive (HR<sup>+</sup>), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2<sup><span style="white-space:nowrap;"><sup><span style="white-space:nowrap;">&#8722;</span></sup></span></sup>) advanced breast cancer. In this mini-review, we provide a series of information for respectively their targets and its selectivity, results on preclinical trial, clinical phase I, II and III trials, and some perspectives. We also describe the batch and flow steps used for the synthesis of this cancer drug. 展开更多
关键词 Approved Drug Abemaciclib FDA EMA CDK4/6 Protein kinase Inhibitor Metastatic Breast Cancer
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CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的效果及安全性研究 被引量:3
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作者 倪静怡 陈佳 +2 位作者 张葆春 高湘湘 金聪慧 《南通大学学报(医学版)》 2023年第2期148-151,共4页
目的:探讨阿贝西利联合内分泌药物治疗在激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性(hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor-2 negative,HR+/HER2-)晚期乳腺癌患者中的临床疗效及不良反应。方法:回顾性分析2... 目的:探讨阿贝西利联合内分泌药物治疗在激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性(hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor-2 negative,HR+/HER2-)晚期乳腺癌患者中的临床疗效及不良反应。方法:回顾性分析2021年2月—2022年9月在南通大学附属肿瘤医院接受阿贝西利联合内分泌治疗的70例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床病理资料。单因素及多因素Cox比例风险模型分析影响患者无进展生存期(progression-free survival,PFS)的独立预后因素,总结治疗中的不良反应。结果:70例HR+/HER2-晚期乳腺癌中接受阿贝西利治疗>6个月的患者30例(42.9%),客观缓解率为44.3%,疾病控制率为67.1%。与阿贝西利一线治疗组相比,哌柏西利转阿贝西利组PFS的HR为5.4(95%CI:1.1~26.4,P=0.04)。不良反应以白细胞减少(42.9%)和腹痛腹泻(10.0%)最常见。结论:阿贝西利联合内分泌药物治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者具有良好的疗效,且不良反应可控,耐受性良好。 展开更多
关键词 乳腺癌 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 无进展生存期 不良反应
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基于FAERS数据库的CDK4/6抑制剂发生血栓栓塞不良事件的信号挖掘研究 被引量:1
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作者 刘培尧 鄢荣 +2 位作者 游蓝 陈力 黄琳 《医药导报》 CAS 北大核心 2023年第8期1233-1238,共6页
目的基于美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)数据库,挖掘细胞周期蛋白依赖激酶4/6抑制剂发生血栓栓塞相关不良事件的信号,为临床安全用药提供参考。方法采用报告比值比法(ROR法)和综合标准法(MHRA法)挖掘FAERS数据库2019年... 目的基于美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)数据库,挖掘细胞周期蛋白依赖激酶4/6抑制剂发生血栓栓塞相关不良事件的信号,为临床安全用药提供参考。方法采用报告比值比法(ROR法)和综合标准法(MHRA法)挖掘FAERS数据库2019年第1季度—2021年第3季度共计11个季度的报告数据。结果挖掘到与CDK4/6抑制剂相关的血栓不良事件的报告627份,形成信号的血栓不良事件有7种,累及“血管与淋巴管类疾病”和“呼吸系统、胸及纵膈疾病”两个系统,7种不良事件以血栓形成和肺栓塞报告例数居多,其造成的死亡和危及生命的结局占比也最高。结论就目前的研究,支持乳腺癌患者在使用CDK4/6抑制剂时对于血栓栓塞不良事件的风险担忧,临床医生在使用CDK4/6抑制剂前,需充分评估患者发生血栓的风险因素(包括年龄、肥胖及血栓既往史等),并且提醒患者关注与血栓相关的临床症状,一旦发现,应及时就医。 展开更多
关键词 CDK4/6抑制剂 FDA不良事件报告系统 信号挖掘 报告比值比法 综合标准法
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CDK4/6抑制剂联合NSAI一线治疗绝经后HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌疗效和安全性的Meta分析
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作者 黄玉 石印青 +1 位作者 张思宇 杜立新 《癌症进展》 2023年第20期2233-2238,2251,共7页
目的系统评价细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)一线治疗绝经后激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的临床疗效和安全性。方法通过中国知网、维普中文科技期刊数据库... 目的系统评价细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)一线治疗绝经后激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的临床疗效和安全性。方法通过中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov等数据库检索自建库至2022年11月30日有关CDK4/6抑制剂联合NSAI(试验组)对比单药NSAI(对照组)一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的随机对照试验(RCT)。采用RevMan 5.3和Stata 14.0软件进行分析,主要结局指标包括中位无进展生存期(mPFS)、中位总生存期(mOS)、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)、不良反应发生情况。结果共纳入5项RCT,11篇文献,包括2332例患者,其中试验组1359例,对照组973例。与单药NSAI相比,CDK4/6抑制剂联合NSAI明显延长了绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的mOS(HR=0.79,95%CI:0.66~0.94,P﹤0.01)和mPFS(HR=0.58,95%CI:0.52~0.64,P﹤0.01),提高了总ORR(RR=1.31,95%CI:1.17~1.47,P﹤0.01)和具有可测量病灶患者的ORR(RR=1.30,95%CI:1.17~1.45,P﹤0.01),同时明显提高了总CBR(RR=1.13,95%CI:1.03~1.23,P﹤0.01)和具有可测量病灶患者的CBR(RR=1.11,95%CI:1.05~1.18,P﹤0.01)。试验组患者不良反应总发生率和3~4级不良反应发生率均高于对照组(RR=1.09,95%CI:1.01~1.17,P﹤0.05;RR=2.90,95%CI:2.31~3.65,P﹤0.01)。试验组患者中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、血小板减少等血液学不良反应发生率均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。结论CDK4/6抑制剂联合NSAI作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案能够显著提高临床疗效,延长生存期,同时治疗期间需重点评估血液学不良反应,从而更好地发挥该治疗模式的临床优势。 展开更多
关键词 晚期乳腺癌 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 内分泌治疗 非甾体类芳香化酶抑制剂 META分析
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DK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展
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作者 徐镇喜 庄妍劼 《中国医药指南》 2023年第16期74-76,83,共4页
细胞周期对细胞的多个过程严格控制,如增殖、生长以及分裂,且在肿瘤的发生以及发展过程中,其存在的调控机制非常重要。近年的研究指出,对于雌激素受体阳性人表皮生长因子受体阴性(HR+/HER2-)的乳腺癌患者来讲,利用细胞周期蛋白依赖性激... 细胞周期对细胞的多个过程严格控制,如增殖、生长以及分裂,且在肿瘤的发生以及发展过程中,其存在的调控机制非常重要。近年的研究指出,对于雌激素受体阳性人表皮生长因子受体阴性(HR+/HER2-)的乳腺癌患者来讲,利用细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CD4/6)抑制剂治疗的治疗效果理想。但是对于三阴性乳腺癌患者的治疗效果始终存在一定的争议。因此,对有关分子标志物行进一步的探究,进而筛选出最能获得益处的乳腺癌人群对临床治疗意义重大。另外,在乳腺癌中,视网膜母细胞瘤基因(Rb)的角色也非常重要,而cyclinD-CDK4/6-Rb信号通路由于其存在对细胞周期限制点调控的效果,较多学者将其作为治疗乳腺癌的潜在靶点。本文综述在乳腺癌治疗中CD4/6抑制剂的研究进展。 展开更多
关键词 乳腺癌 视网膜母细胞瘤基因 细胞周期蛋白依赖性激酶46 分子标志物 综述
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CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌疗效与安全性的Meta分析
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作者 黄聪聪 彭靖 +1 位作者 肖勋立 何学珍 《中国药房》 CAS 北大核心 2023年第22期2787-2792,共6页
目的 评价4种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利)联合内分泌药物治疗激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、the Cochrane Library... 目的 评价4种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利)联合内分泌药物治疗激素受体(HR)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase、中国知网、万方数据、维普网,收集CDK4/6抑制剂联合内分泌药物(试验组)对比单用内分泌药物或联用安慰剂(对照组)的随机对照试验(RCT),检索时限为建库至2023年4月。筛选文献、数据提取和质量评价后,采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。结果 共纳入22篇文献,涉及15项RCT,合计18 574例患者。Meta分析结果显示,试验组患者的无进展生存期[HR=0.77,95%CI(0.74,0.79),P<0.000 01]、总生存期[HR=0.91,95%CI(0.87,0.94),P<0.000 01]、客观缓解率[OR=1.71,95%CI(1.51,1.93),P<0.000 01]、临床获益率[OR=1.73,95%CI(1.52,1.95),P<0.000 01]均显著优于对照组。试验组患者的≥3级不良反应[OR=10.28,95%CI(6.97,15.17),P<0.000 01]、中性粒细胞减少[OR=65.09,95%CI(36.43,116.31),P<0.000 01]、白细胞减少[OR=22.90,95%CI(15.40,34.04),P<0.000 01]、贫血[OR=5.71,95%CI(4.51,7.22),P<0.000 01]、腹泻[OR=3.00,95%CI(1.19,7.51),P<0.05]、恶心[OR=1.99,95%CI(1.52,2.60),P<0.00001]发生率均显著高于对照组。结论CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疗效显著,不良反应发生率较高,尤其是血液毒性反应。 展开更多
关键词 周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂 内分泌药物 激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌 疗效 安全性
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PFKFB4、CXCL8与宫颈癌临床病理特征的关系及在预后评估中的临床价值
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作者 丁文艳 陈亚军 王平 《国际检验医学杂志》 CAS 2024年第8期897-901,907,共6页
目的 探讨6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4(PFKFB4)及CXC趋化因子配体8(CXCL8)在宫颈癌(CESC)组织中的表达,构建CESC不良预后预测模型并分析其临床应用价值。方法 选取2018年1月至2019年12在南京医科大学附属妇产医院接受根治性... 目的 探讨6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4(PFKFB4)及CXC趋化因子配体8(CXCL8)在宫颈癌(CESC)组织中的表达,构建CESC不良预后预测模型并分析其临床应用价值。方法 选取2018年1月至2019年12在南京医科大学附属妇产医院接受根治性手术的62例CESC患者作为研究对象。采用免疫组织化学法检测组织中PFKFB4、CXCL8水平,并分析其与CESC临床病理特征的关系,Kaplan-Merier生存曲线分析PFKFB4、CXCL8表达对CESC生存情况的影响,多因素Logistic回归模型评估CESC不良预后的危险因素,并由此构建风险预测模型并转化为风险评分体系,采用受试者工作特征(ROC)曲线评价模型预测CESC不良预后的效能。结果 CESC组织中PFKFB4和CXCL8表达水平高于正常对照组织,差异有统计学意义(P<0.05),并且PFKFB4和CXCL8表达水平升高,患者的生存率降低(Log-rank P=0.028、1.5×10^(-5));PFKFB4、CXCL8表达水平在不同TNM分期、肿瘤分化程度、宫颈浸润深度及淋巴结转移的患者中比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析显示,TNMⅡa期、肿瘤低分化程度、宫颈浸润深度≥2/3、有淋巴结转移,以及PFKFB4、CXCL8高表达是CESC患者不良预后的危险因素(P<0.05)。由此构建的预测模型曲线下面积为0.872,灵敏度为0.925 9,特异度为0.828 6。结论 构建的模型对CESC不良预后的预测具有较好的参考价值,可为临床筛选CESC不良预后高风险人群提供评价依据。 展开更多
关键词 宫颈癌 6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2 6-二磷酸酶4 CXC趋化因子配体8 不良预后 预测模型
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TLR4/MAPK信号途径在氧化型低密度脂蛋白诱导血管平滑肌细胞表达白细胞介素6中的作用 被引量:3
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作者 许旭光 张延斌 +3 位作者 徐斌 王大杰 徐通达 李东野 《中国动脉硬化杂志》 CAS CSCD 北大核心 2009年第12期997-1001,共5页
目的观察氧化型低密度脂蛋白对大鼠血管平滑肌细胞表达白细胞介素6的影响,探讨Toll样受体4/丝裂原活化蛋白激酶信号途径在这一过程中的作用。方法氧化型低密度脂蛋白干预血管平滑肌细胞,然后分别经P38抑制剂SB203580、ERK1/2抑制剂PD98... 目的观察氧化型低密度脂蛋白对大鼠血管平滑肌细胞表达白细胞介素6的影响,探讨Toll样受体4/丝裂原活化蛋白激酶信号途径在这一过程中的作用。方法氧化型低密度脂蛋白干预血管平滑肌细胞,然后分别经P38抑制剂SB203580、ERK1/2抑制剂PD98059、JNK抑制剂SP600125、Toll样受体4阻断剂抗Toll样受体4抗体预处理。采用逆转录聚合酶链反应检测Toll样受体4和白细胞介素6的mRNA表达,用酶联免疫吸附法检测细胞培养上清液中白细胞介素6的分泌水平,免疫蛋白印迹法检测ERK1/2、P38和JNK的蛋白表达。结果不同浓度的氧化型低密度脂蛋白干预血管平滑肌细胞后,Toll样受体4mRNA及白细胞介素6的表达水平随氧化型低密度脂蛋白的浓度升高而升高(P<0.05)。抗Toll样受体4抗体可以显著抑制氧化型低密度脂蛋白对ERK1/2、P38、JNK磷酸化水平的上调(P<0.01);预先经阻断剂SB203580、PD98059、抗Toll样受体4抗体处理后,白细胞介素6的表达水平明显下降,与未阻断剂组相比,差异均有统计学意义(P<0.01),而SP600125对其表达没有影响。结论氧化型低密度脂蛋白能够上调血管平滑肌细胞中白细胞介素6的表达水平,并可以通过启动Toll样受体4信号通路激活下游的ERK1/2,P38部分调节白细胞介素6的表达。 展开更多
关键词 氧化型低密度脂蛋白 Toll样受体4 丝裂原活化蛋白激酶 血管平滑肌细胞 白细胞介素6
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CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展 被引量:3
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作者 杨芳 管晓翔 《临床肿瘤学杂志》 CAS 2015年第7期654-657,共4页
细胞增殖、生长和分裂等过程受到细胞周期的严格调控,其调控机制在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。近年来,多项研究显示,细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂对于雌激素受体阳性或人类表皮生长因子受体阳性的乳腺癌患者具有较好... 细胞增殖、生长和分裂等过程受到细胞周期的严格调控,其调控机制在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。近年来,多项研究显示,细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂对于雌激素受体阳性或人类表皮生长因子受体阳性的乳腺癌患者具有较好的疗效,然而其在三阴性乳腺癌患者中的作用仍存在争议,故探究相关分子标志物以进一步筛选最能从该治疗中获益的乳腺癌人群对临床具有重要意义。此外视网膜母细胞瘤基因(Rb)也在乳腺癌中扮演关键角色,而cyclin D-CDK4/6-Rb信号通路因具有调控细胞周期限制点的作用,被认为是乳腺癌潜在的治疗靶点。本文将对CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展作一综述。 展开更多
关键词 细胞周期蛋白依赖性激酶46 乳腺癌 分子标志物 视网膜母细胞瘤基因
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CDK4/6抑制剂抗肿瘤作用研究进展 被引量:6
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作者 朱颖 《现代肿瘤医学》 CAS 2018年第4期637-640,共4页
细胞周期素依赖性蛋白激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4/6,CDK4/6)与细胞周期蛋白D(cyclin D)结合,通过调节细胞G_1-S期转换,成为细胞周期调控机制的核心部分。CDK4/6-cyclin D-INK4-Rb通路的异常活化将会导致癌细胞失控性生长,该通... 细胞周期素依赖性蛋白激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4/6,CDK4/6)与细胞周期蛋白D(cyclin D)结合,通过调节细胞G_1-S期转换,成为细胞周期调控机制的核心部分。CDK4/6-cyclin D-INK4-Rb通路的异常活化将会导致癌细胞失控性生长,该通路的异常存在于多种恶性肿瘤中,因此CDK4/6成为潜在的治疗靶点。本文对CDK4/6的作用机制,及主要几种CDK4/6抑制剂的研究进展进行综述,旨在探讨CDK4/6抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用前景及优化手段。 展开更多
关键词 细胞周期 细胞周期素依赖性蛋白激酶4/6 抑制剂
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乙型肝炎相关性肝癌中Toll样受体4调控周期蛋白依赖激酶4/6对其增殖的影响
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作者 周勇 黄文峰 +5 位作者 冯潜 石世代 李恩亮 李科浩 吴荣寿 邬林泉 《世界华人消化杂志》 CAS 2015年第19期3029-3037,共9页
目的:探讨Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)对乙型肝炎相关性肝癌细胞增殖的影响及作用机制.方法:Western blot法检测36例乙型肝炎相关性肝癌患者组织及相应癌旁组织中TLR4、周期蛋白依赖激酶(cyclindependent kinase,CDK)4和CDK... 目的:探讨Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)对乙型肝炎相关性肝癌细胞增殖的影响及作用机制.方法:Western blot法检测36例乙型肝炎相关性肝癌患者组织及相应癌旁组织中TLR4、周期蛋白依赖激酶(cyclindependent kinase,CDK)4和CDK6的蛋白表达水平,并分析癌组织中TLR4与CDK4,CDK6之间的关联性.构建3个特定干扰TLR4的siRNA序列和一个阴性对照序列,通过脂质体转染肝癌细胞Hep-3B,Western blot法筛选出最佳干扰序列.Western blot法检测转染前后肝癌细胞中TLR4、CDK4和CDK6的蛋白表达水平;MTT比色法、平板克隆形成实验检测干扰TLR4表达后肝癌细胞增殖能力.结果:在乙型肝炎相关性肝癌患者组织中,TLR4、CDK4和CDK6蛋白的总体表达水平高于相应癌旁组织(P<0.05),且TLR4分别与CDK4、CDK6的表达呈正相关性(r_1=0.66,r_2=0.57).成功构建并筛选出最佳干扰序列TLR4-siRNA-03.转染TLR4-siRNA-03后,与Control组相比,TLR4-siRNA组中CDK4、CDK6蛋白表达均随之降低(P<0.05),肝癌细胞Hep-3B的生长速度也明显下降(P<0.05),TLR4-siRNA组克隆形成率(18.77%±4.61%)也明显下降(P<0.05).结论:在乙型肝炎相关性肝癌中TLR4可能通过调控CDK4、CDK6来影响其增殖. 展开更多
关键词 TOLL样受体4 周期蛋白依赖激酶4 周期蛋白依赖激酶6 乙型肝炎相关性肝癌 增殖
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4-氯-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉的合成
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作者 杨绍娟 孟令强 +2 位作者 李志军 张爱琴 曹黎华 《化工生产与技术》 CAS 2012年第3期14-16,70,共3页
以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸为初始原料,经过6步反应,合成了喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib及一系列衍生物的关键中间体4-氯-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉,其中涉及到喹唑啉环的合成、羟基的合理保护等,反应总收率为44.56%;产物结构... 以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸为初始原料,经过6步反应,合成了喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib及一系列衍生物的关键中间体4-氯-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉,其中涉及到喹唑啉环的合成、羟基的合理保护等,反应总收率为44.56%;产物结构经H NMR确证。该方法反应条件温和,原料易得操作简便,适合于工业化生产。 展开更多
关键词 4-氯-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉 酪氨酸激酶抑制剂 合成
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