食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物的研究进展

随着现代社会生活节奏的加快,失眠的患病率逐渐增加,长期失眠会严重影响个人的工作和生活。目前临床常用的改善失眠症状的药物主要为镇静催眠药。作为新一代抗失眠药物,食欲素受体拮抗剂可以增加睡眠各阶段的持续时间、减弱觉醒信号从而抑制清醒状态而非诱导镇静,从而可以有效避免传统镇静催眠药物的一些缺点。本研究对食欲素受体拮抗剂中3个明星药物suvorexant、lemborexant、daridorexant的有效性和安全性进展进行综述,以期为治疗失眠提供参考。

新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮治疗糖尿病肾病的研究进展

盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)是治疗糖尿病肾病(DKD)的药物之一,当与其他肾素-血管紧张素系统阻滞剂一起使用时,MRAs在降低蛋白尿方面有明显的作用,可通过抑制盐皮质激素受体过度活化引起的炎症和肾纤维化延缓DKD进展。新型非甾体MRAs非奈利酮具有较高的耐受性和选择性,在确保治疗有效性的同时,具有更好的安全性。本文对MRAs的研发历史及各代MRAs的异同、MRAs的治疗机制及药理学、临床前研究进行综述,并总结非奈利酮治疗DKD的临床研究进展,以期为新型非甾体MRAs的应用提供参考。

5种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究

目的测定普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、比索洛尔原料药/制剂中N-亚硝基类杂质含量,明确其含量的关注阈值。方法采用超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱技术。以ACE Excel 3 C18-AR为色谱柱,以含0.01 mol/L乙酸铵的0.2%甲酸溶液-甲醇为流动相进行梯度洗脱,流速为0.60 mL/min,柱温为40℃,进样量为5μL;以可加热的电喷雾离子源为离子源,以全扫描-选择离子监测模式进行正离子扫描。采用该法对10家企业生产的15批β受体拮抗剂类药物原料药/制剂中N-亚硝基类杂质含量进行测定,并采用Discovery Studio软件对待测杂质进行毒性预测和关注阈值估算。结果5种β受体拮抗剂类药物中,N-亚硝基普萘洛尔、N-亚硝基美托洛尔、N-亚硝基阿替洛尔、N-亚硝基艾司洛尔、N-亚硝基比索洛尔检测质量浓度的线性范围分别为1.01~503.38、1.02~508.38、0.97~483.63、1.11~554.27、1.05~523.92 ng/mL(r>0.999),定量限分别为1.04、0.25、0.05、0.55、1.05 ng/mL,检测限分别为0.52、0.08、0.02、0.17、0.52 ng/mL,精密度、重复性、加样回收率、稳定性、耐用性试验的RSD均小于7.5%(n=6或n=5)。15批样品中,除1批样品外,其余批次均检出了N-亚硝基普萘洛尔(1.07~8.91 ng/mg)、N-亚硝基美托洛尔(1.43~3.37 ng/mg)、N-亚硝基阿替洛尔(1.33 ng/mg)、N-亚硝基艾司洛尔(0.19 ng/mg)、N-亚硝基比索洛尔(1.27 ng/mg)。经预测,上述5种杂质有不同程度的生育毒性、致突变性、致癌性,关注阈值分别为1.0、0.4、4.3、0.2、46.7 ng/mg。结论所建方法简单快捷、灵敏度高、专属性强,估算的关注阈值明确,可用于多种β受体拮抗剂类药物中N-亚硝基类杂质的含量控制。

白三烯受体拮抗剂在儿童变应性鼻炎中的临床应用专家共识(2023,广州)

半胱氨酸白三烯(CysLT)是免疫细胞合成和分泌的炎性介质,与细胞膜上的受体结合发挥生物学效应,参与多种过敏性疾病的发病。抗白三烯药物有两类:CysLT1受体拮抗剂(LTRA)和白三烯合成抑制剂,前者与CysLT1受体结合,从而干扰过敏性炎症的发生。LTRA在儿童过敏性疾病的治疗中广泛应用,但仍存在质疑与挑战。因此,中国鼻病研究协作组召集国内中青年鼻科专家,制订了LTRA治疗儿童变应性鼻炎专家共识,旨在指导儿童变应性鼻炎临床诊疗工作。目前国内外指南均推荐LTRA作为儿童变应性鼻炎治疗的一线药物。儿童对孟鲁司特一般耐受性良好,总体不良反应发生率与安慰剂相似,对神经精神影响的研究尚无统一意见,临床医师应意识到神经精神事件的潜在风险,在开具相应处方时注意权衡利弊。

含有TRPV1受体拮抗剂的修护霜对敏感性皮肤的改善作用

目的:评价含有TRPV1受体拮抗剂的修护霜对敏感性皮肤的改善作用及安全性。方法:采用半脸对照及使用前后自身对照研究,受试者在第一次随访根据随机号将修护霜涂抹于单侧面部,使用本品后进行即刻时间点TI敏感程度评估(30s,1 min、10 min)。随后研究期间全面部涂抹修护霜每天2次,共28天。分别在使用前(TO)、使用后48 h(T2)、使用后28d(T3)进行面部乳酸刺痛实验、生理指标检测及皮肤敏感状态主观评分。由皮肤科医生,眼科医生及耳鼻喉科医生分别在使用前和使用后10 min,48 h及28d对皮肤和眼部鼻部黏膜耐受性进行评估。结果:共收集39例受试者。受试者单侧面部涂抹修护霜10min,与未用修护霜侧相比,敏感评估量表各维度评分下降,具有统计学意义(P{<}0.001),受试者的皮肤刺激症状迅速改善。在使用修护霜30 s,1 min、10 min,48 h以及28 d后,各项敏感评估评分均较使用前下降,具有统计学意义(P{<}0.001)。使用修护霜后28天,乳酸刺痛实验评分和经表皮失水率,分别为1.46±1.52和14.91±3.90g/h·m^(2),较使用前(3.50±1.63,17.82±5.34 g/h.m^(2))降低。受试区角质层含水量(62.90±10.83)较使用前(53.91±16.07)水平增加(P{<}0.001),差异均具有统计学意义(P{<}0.01);红斑指数,pH值变化无统计学差异。研究期间未观察到与修护霜使用相关的皮肤、眼部和鼻部的任何刺激性反应及其他不良反应。结论:含有TRPV1受体拮抗剂的修护霜可快速缓解敏感性皮肤的多种不适症状并可以修复皮肤屏障,耐受性良好。

白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究

目的 采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)的研究方法,评估白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA)与骨关节炎及亚型骨关节炎的因果关系。方法 IL-1RA与骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism, SNP)来自公开的全基因组关联研究汇总数据集,选取密切相关的SNP作为工具变量(instrumental variable, IV)。筛选敏感度试验,MR多效性残差和采用离群值检验来验证所识别的IV的异质性和多效性。采用5种不同的模型,包括逆方差加权模型(inverse-variance weighted, IVW)、加权中值估计模型、基于加权模型的方法、MR-Egger回归和简单众数法进行MR分析。结果 研究不存在异质性。固定效应模型的IVW显示,IL-1RA与骨关节炎(OR=1.06,95%CI:1.01~1.11)、膝骨关节炎(OR=1.07,95%CI:1.01~1.13)之间有显著的因果关系,与髋骨关节炎之间具有相关性,因果关系不显著。敏感度分析显示,研究结果具有稳健性。结论 MR研究支持IL-1RA水平与骨关节炎、膝骨关节炎的发病风险具有因果关系。

5-HT_(2A)受体拮抗剂治疗神经精神疾病幻觉症状研究进展

帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病在发展过程中会出现幻觉、妄想等精神病症状,这些症状发病率高、治愈难,严重影响患者生活质量。尽管经典抗精神病药物氯丙嗪、舒必利和奋乃静等通过拮抗多巴胺2型(D_(2))受体可治疗相关症状,但也会引发不可控的锥体外系反应和高泌乳素症等不良反应。近年来研究发现,奥氮平、氯氮平、利培酮和匹莫范色林等非经典抗精神病药物通过拮抗5-羟色胺2A(5-HT_(2A))受体或同时拮抗5-HT_(2A)受体(强)和D_(2)受体(弱)治疗神经精神疾病的幻觉症状。非临床研究结果表明,在多种因素诱导的幻觉模型上,非经典抗精神病药物均表现出良好的治疗作用;临床研究进一步证实,该类药物显著改善精神病症状(以幻觉和妄想为主),尤其是匹莫范色林,其对氯氮平、利培酮不敏感或耐受的患者仍能表现出良好的治疗效果。同时,非经典抗精神病药物不良反应的发生率和严重程度较低,总体耐受性较好。本文综述了5-HT_(2A)受体拮抗剂改善神经精神疾病伴随的幻觉症状的研究进展,为设计开发新型神经精神疾病治疗药物提供参考。

基于美国数据库的P2Y12受体拮抗剂不良事件信号检测与分析

目的挖掘噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂的不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法在美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)中提取4个P2Y12受体拮抗剂在2004年1月1日至2022年12月31日的报告数据,采用比例失衡法中的报告比值比(ROR)和贝叶斯置信度递进神经网络法(BCPNN)对所提取的数据进行挖掘与分析。结果4个P2Y12受体拮抗剂共得到1512个有效信号,其中噻氯匹啶101个,普拉格雷257个,氯吡格雷771个,替格瑞洛383个。ADE信号累及系统器官分类(SOC)22个。噻氯匹啶ADE信号数最多的SOC是血液及淋巴系统疾病,占28.71%;普拉格雷ADE信号数最多的SOC是心脏器官疾病,占18.36%;氯吡格雷ADE信号数最多的SOC是胃肠系统疾病,占23.75%;替格瑞洛ADE信号数最多的SOC是全身性疾病及给药部位各种反应,占22.86%。结论经挖掘FAERS数据库,发现噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂均存在ADE信号累及的SOC以及常见的不良事件,故临床需密切关注这些ADE,以避免出现其累及的SOC,防范风险事件发生。

基于临床试验评价新型双重食欲素受体拮抗剂类抗失眠药物daridorexant的有效性及安全性

双重食欲素受体拮抗剂(DORAs)是一类新型抗失眠药物,可通过抑制过度的促觉醒信号、抵消失眠患者的脑过度活跃状态,帮助患者改善失眠症状。Daridorexant是一种新型DORAs,已在多国获批用于治疗成人失眠,其较好地弥补了传统镇静催眠药物及类似机制抗失眠药物未满足的临床需求,如降低了跌倒、次日残留效应等不良反应的发生,且在日间功能恢复、老年群体用药及长期应用依从性等方面具有优越性。本文基于已完成的Ⅰ~Ⅲ期临床研究,对daridorexant的有效性和安全性进行综述,以期为进一步研发和临床应用提供参考依据。

5-HT1A受体拮抗剂对七氟烷致老年认知功能障碍模型大鼠突触可塑性的作用及其机制

目的探讨5-HT1A受体拮抗剂对七氟烷致老年认知功能障碍模型大鼠突触可塑性的作用及其机制。方法将30只18月龄Sprague-Dawley大鼠随机分为对照组、模型组以及治疗组。模型组吸入50%空气、氧气混合物(2 L/min)和2%七氟烷4 h后左侧脑室给予生理盐水(5μL),治疗组在吸入50%空气、氧气混合物(2 L/min)和2%七氟烷4 h后左侧脑室给予5-HT1A受体拮抗剂(3μg),对照组仅吸入50%空气、氧气混合物(2 L/min)4 h。水迷宫法检测各组大鼠的学习记忆能力;HE染色法观察各组大鼠海马组织病理变化情况;尼氏染色和高尔基染色观察海马区神经元和突触的病理形态变化;免疫荧光法检测MeCP2、p250GAP、PSD-95、GAP-43与Syn蛋白表达;实时荧光定量PCR检测PKA、CREB1、BDNF mRNA表达水平;Western blotting检测PKA、CREB1、p-CREB1、BDNF蛋白表达水平。结果与对照组比较,模型组大鼠逃避潜伏期显著延长,穿越平台次数显著减少(P<0.05);与模型组比较,治疗组大鼠逃避潜伏期显著缩短,穿越平台次数明显增多(P<0.05)。HE、尼氏和高尔基染色显示,与对照组比较,模型组大鼠海马神经元形态不规则,排列松散,周围组织间隙扩大,细胞核固缩深染,部分神经元内尼氏体减少,树突分支数量以及树突棘密度明显减少;与模型组比较,治疗组大鼠海马神经元形态规则,结构相对完整,排列均匀,神经元内尼氏体数量增多,树突分支数量及树突棘密度显著增加。与对照组比较,模型组大鼠脑组织MeCP2、PSD-95、GAP-43、Syn蛋白,PKA、CREB1、BDNF mRNA和蛋白表达明显减少(P<0.05),p250GAP蛋白表达明显增加(P<0.05)。与模型组比较,治疗组MeCP2、PSD-95、GAP-43、Syn蛋白,PKA、CREB1、BDNF mRNA和蛋白表达明显增加(P<0.05),p250GAP蛋白表达明显减少(P<0.05)。结论5-HT1A受体拮抗剂通过激活CREB/BDNF通路,增强PSD-95、GAP-43、Syn表达,促进突触重塑,保护大鼠海马神经元细胞,从而改善七氟烷致老年认知功能障碍模型大鼠的学习记忆能力。

降钙素基因相关肽受体拮抗剂治疗偏头痛急性发作网状Meta分析

目的系统评价不同药物及方案降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂治疗偏头痛急性发作的有效性和安全性。方法检索中国知网、中国生物医学文献数据库、万方、维普、PubMed、The Cochrane Library、Embase数据库中相关随机对照试验(RCT),检索时限为各数据库自建库起至2023年3月31日。采用RevMan 5.3软件进行风险评估,采用Stata 16.0统计学软件进行网状Meta分析。结果纳入9项RCT,涉及9214例患者,共7种干预措施。网状Meta分析显示,在2 h疼痛消失率、2 h疼痛缓解率、2~24 h持续疼痛消失率、2 h正常功能恢复率、2~24 h持续疼痛缓解率方面,最优选择均为Rimegepant75mg口腔崩解片(ODT);在2 h不适症状消失率、2 h畏声消失率、2 h恶心消失率方面,最优选择均为Ubrogepant50mg口服片剂(TAB);在2~48 h持续疼痛消失率、2~48 h持续疼痛缓解率、2 h畏光消失率方面,最优选择均为Zavegepant10mg喷鼻剂(NS)。安全性,降低总不良反应、恶心、头晕发生率方面最优选择均为Ubrogepant25mgTAB。结论3种CGRP受体拮抗剂中,Rimegepant75mgODT为治疗偏头痛急性发作的最佳方案,其次为Zavegepant10mgNS;Ubrogepant25mgTAB不良反应最少。

双重食欲素受体拮抗剂应用研究进展

失眠是临床发病率较高的一类疾病,传统失眠治疗药物存在耐受性差、成瘾性高等问题。近年临床在调节睡眠和觉醒方面研发出了新型失眠治疗药物—双重食欲素受体拮抗剂。双重食欲素受体拮抗剂的有效性和安全性不同于传统促睡眠药物,本文就全球范围内已上市的3种双重食欲素受体拮抗剂的有效性和安全性进行了综述,以期为临床合理用药提供参考。

达利雷生:一种新型双重食欲素受体拮抗剂治疗成人失眠的临床优势

达利雷生(Daridorexant)是一种新型双重食欲素受体拮抗剂(DORA),用于治疗成人慢性失眠障碍。与传统的苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类助眠药相比,该药展现出一系列独特的临床优势,可显著改善入睡潜伏期,延长睡眠总时长,减轻夜间苏醒,并维持正常睡眠波段结构,且安全性高,药物依赖和滥用风险低,不会引起反弹性失眠,亦可明显改善日间功能,包括提高警觉性、注意力和记忆力。欧盟已批准达利雷生用于治疗成人慢性失眠,这是首个同时被批准具有改善日间功能的DORA药物;美国FDA也已批准其用于治疗成人失眠。本文基于达利雷生的非临床和临床研究数据,全面回顾其独特的药理作用及作为新型失眠治疗药物的临床优势,为其在失眠治疗领域的应用提供参考。

基于FAERS的盐皮质激素受体拮抗剂不良事件信号挖掘

目的 促进盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)的临床安全使用。方法 提取美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)2018年第1季度至2023年第1季度上报的3种MRA(螺内酯、依普利酮及非奈利酮)相关药品不良事件(ADE)报告,采用监管活动医学词典中的系统器官分类(SOC)和首选语(PT)进行归类,采用报告比值比(ROR)法与英国药品和保健品管理局(MHRA)综合标准法挖掘ADE信号并进行分析。结果 获得以3类药物为首要怀疑药物的ADE报告35 908份,其中螺内酯27 792份、依普利酮6 734份、非奈利酮1 382份。涉及患者5 930例,其中螺内酯4 455例、依普利酮1 052例、非奈利酮423例;男女比例相当(49.45%比50.55%),以> 65岁患者居多(49.07%)。ADE上报者主要为医师(35.48%)和消费者(24.74%),上报国家主要为美国(37.37%),使用口服剂型的患者最多(47.89%)。PT层级共产生ADE信号467个,其中螺内酯312个、依普利酮136个、非奈利酮19个,包括高钾血症、急性肾损伤、低钠血症、颈静脉压降低等。共涉及26个SOC,其中螺内酯26个、依普利酮20个、非奈利酮8个,包括代谢及营养类疾病、肾脏及泌尿系统疾病、心脏器官疾病、各类检查等。结论 MRA常见ADE信号及其累及系统器官与相应药品说明书基本一致,但要警惕药品说明书中未记载的ADE,如先天性延髓性肌萎缩、慢性心力衰竭、颈静脉压升高、肌痛等。

食欲素受体拮抗剂药物及其专利研究

本文对全球范围内已获批上市与正在研发中的食欲素受体拮抗剂进行了梳理,对3个重点药物苏沃雷生、莱博雷生、达立克生的研发进展以及其涉及在多个不同技术主题如化合物、药物组合物、新用途等方面已公开的专利进行研究和分析,以期为国内外医药企业在进行立项与开发食欲素受体拮抗剂药物,提供有效的产品信息和专利参考。

盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展

肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可以导致醛固酮产生,醛固酮结合盐皮质激素受体参与维持机体水和电解质平衡,盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合的药物,已被证明可以显著降低心脏疾病的风险及减缓肾脏疾病的进展。该文主要介绍各类MRA的作用机制、生理效应和不良反应。

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在AIS中的应用进展

急性缺血性脑卒中(AIS)是脑卒中最常见的类型,具有高发病率、高致残率、高病死率、高复发率等特征。抗血小板治疗一直是AIS急性期和二级预防的重要手段。传统的抗血小板药物,如阿司匹林、氯吡格雷,治疗AIS具有较好的临床效果,但由于可增加出血风险,限制了其临床应用。血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是一类新型的抗血小板药物,可通过阻断血小板聚集的最终共同通路,发挥强效抗血栓作用。目前,阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽三种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂已被批准用于临床。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂单独治疗,或联合静脉溶栓治疗,或联合血管内治疗,在预防AIS进展、抑制支架血栓形成、改善功能预后和降低病死率等方面均展现出了较好的临床效果。但GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可能会导致血小板减少症和出血等并发症,治疗期间需密切监测血常规和凝血功能,以提高其用药安全性。

盐皮质激素受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的研究进展

糖尿病肾病是我国常见的糖尿病微血管并发症,其发病机制复杂,目前普遍认为氧化应激、炎症和自噬是其主要的发病机制。DN的临床主要特征为持续性白蛋白尿排泄增加,和(或)肾小球滤过率进行性下降,最终发展为终末期肾脏疾病。同时,肾脏病的进展可显著增加心脑血管疾病的发生及死亡风险。因此,治疗DN的新型药物的研究和开发因其具有较大挑战和重要意义受到关注。本综述简单介绍盐皮质激素受体参与糖尿病肾病的发病机制,并概述了盐皮质激素受体拮抗剂相关临床研究进展。

神经激肽1受体拮抗剂替代地塞米松二联方案预防中度致吐风险化疗所致恶心呕吐的随机对照试验

目的比较神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂(RA)联合托烷司琼与地塞米松联合托烷司琼预防中度致吐风险化疗所致恶心呕吐(MEC-CINV)的效果。方法采用非劣效性试验设计,将中国人民解放军南部战区总医院肿瘤科2021年4月至2022年1月满足条件的拟接受中度致吐风险化疗的肿瘤患者按照随机数字表法分为NK-1 RA组和地塞米松组。NK-1 RA组患者采用NK-1 RA(阿瑞匹坦或福沙匹坦)+托烷司琼二联止吐方案,地塞米松组采用托烷司琼+地塞米松标准二联止吐方案。主要评价指标为总观察期(0~120 h)、延迟期(24~120 h)、急性期(24 h内)的呕吐完全缓解(CR)率,次要评价指标为各期恶心完全控制(CC)率及恶心呕吐总缓解(TR)率,安全性指标为止吐药物的不良反应(包括乏力、便秘、呃逆、失眠等症状指标,以及白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、血红蛋白下降、血小板计数减少、丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶升高、血肌酐升高等实验室指标异常)。采用差异性检验(检验水准为0.05)和非劣效性检验(非劣效性界值为15%,检验水准为0.025)比较两组的干预效果。结果最终共有101例患者全程参与本研究,其中NK-1 RA组51例,地塞米松组50例。NK-1 RA组和地塞米松组总观察期呕吐CR率分别为58.8%(30/51)和56.0%(28/50),非劣效性检验无统计学意义[P_(非劣效)=0.035,率差(RD)=2.80%,95%CI-16.5%~22.1%];急性期呕吐CR率分别为80.4%(41/51)和78.0%(39/50),非劣效性检验有统计学意义(P_(非劣效)=0.016,RD=2.40%,95%CI-13.4%~18.2%);延迟期呕吐CR率分别为62.7%(32/51)和58.0%(29/50),非劣效性检验有统计学意义(P_(非劣效)=0.021,RD=4.70%,95%CI-14.4%~23.8%)。NK-1 RA组各期恶心CC率略高于地塞米松组,非劣效性检验有统计学意义(均P_(非劣效)<0.025)。两组间各安全性指标差异无统计学意义(均P>0.05)。结论在MEC-CINV患者中,NK-1 RA联合托烷司琼的二联止吐方案对恶心呕吐的控制效果非劣效于地塞米松联合托烷司琼标准二联止吐方案,且安全性良好。

内皮素受体拮抗剂治疗肾脏疾病的研究进展

内皮素与肾脏疾病密切相关,激活内皮素受体A后促进血管收缩,引起肾脏炎症、纤维化和细胞增殖,导致肾损伤,通过拮抗内皮素受体可以保护肾功能。目前越来越多的研究证实,内皮素受体拮抗剂能减少多种肾脏疾病的尿蛋白,保护肾功能,本文就内皮素拮抗剂治疗肾脏疾病的进展作一简述。