D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯对抗P-糖蛋白介导的多药耐药研究进展

查阅国、内外近期相关文献,对D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯对抗P-糖蛋白介导的多药耐药研究的进展进行综述。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物负载坎地沙坦酯纳米粒的制备及体内外评价

目的:制备坎地沙坦酯纳米粒并考察其生物利用度。方法:以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为载体材料,以聚乙烯醇(PVA)和D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)共同作为乳化剂,采用乳化溶剂蒸发法制备坎地沙坦酯PLGA-PVA/TPGS纳米粒,通过中心复合设计-效应面法实验设计优化得到PLGA-PVA/TPGS纳米粒的最优处方,在透射电镜下观察坎地沙坦酯PLGA-PVA和PLGA-PVA/TPGS两种纳米粒的微观形态,并比较两种纳米粒的体外药物释放特性;考察坎地沙坦酯PLGA-PVA和PLGA-PVA/TPGS纳米粒经大鼠灌胃给药后的体内药动学特征。结果:坎地沙坦酯PLGA-PVA/TPGS纳米粒的最优处方组成为:PLGA浓度为100 mg·ml^(-1),PVA浓度为15 mg·ml^(-1),TPGS浓度为0.8 mg·ml^(-1),透射电镜下可观察到两种纳米粒分布均匀、无聚集;其体外释药特性均表现为前期释药较快,后期平缓;大鼠体内药动学结果显示,坎地沙坦酯PLGA-PVA和PLGA-PVA/TPGS纳米粒均能提高药物的达峰浓度,增加药物生物利用度,但是坎地沙坦酯PLGA-PVA/TPGS纳米粒提高的更显著(P<0.05)。结论:将坎地沙坦酯制备成PLGA-PVA/TPGS纳米粒能够提高药物在大鼠体内的生物利用度,对坎地沙坦酯的二次开发利用具有重要意义。

D-α-生育酚-聚(2-乙基-2-唑啉)琥珀酸酯修饰siRNA脂质复合物的构建及初步评价

目的制备D-α-生育酚-聚(2-乙基-2-唑啉)琥珀酸酯[D-α-tocopheryl poly(2-ethyl-2-oxazoline)succinate,TPOS]修饰小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)脂质复合物(TPOS-L/siRNA)。方法以普通siRNA脂质复合物(CLs/siRNA)和PEG修饰CLs/siRNA(PEG-L/siRNA)为对照,对TPOS-L/siRNA的包封率、形态、稳定性、体外释放、细胞摄取等进行评价。结果根据正负电荷的静电吸引作用通过直接混合方法等体积混合空白CLs和siRNA,得到CLs/siRNA。CLs/siRNA具有脂质双分子层结构,包封率为(86.68±1.41)%,粒径小于200 nm。TPOS或PEG-DSPE修饰后,对CLs/siRNA包封率和粒径基本无影响,而且均能赋予脂质复合物良好的稳定性;同时TPOS-L/siRNA具有较好的p H敏感性,能够响应微酸环境,细胞摄取明显增强。结论 TPOS能够构建良好的siRNA载体,并能增加该纳米载体的稳定性和p H敏感性。

伏立康唑TPGS-Cremophor EL眼用纳米胶束的制备及体外抗白色念珠菌评价

目的构建基于α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯-聚氧乙烯蓖麻油EL的眼用混合胶束,并负载抗菌药物伏立康唑(TPGS-EL/VRC),探讨该纳米胶束的眼部药物递送性能及体外抗白色念珠菌效果。方法薄膜水化法制备TPGS-EL/VRC混合胶束,纳米激光粒度仪测定其粒径分布与Zeta电位,透射电子显微镜考察其形貌,高效液相色谱法测定载药量及包封率。通过细胞毒性试验和鸡胚绒毛尿囊膜(HET-CAM)试验评价TPGS-EL/VRC的体外生物相容性。利用流式细胞仪研究角膜上皮细胞(HCE-T)对纳米胶束的摄取能力及细胞摄取途径。通过体外抗真菌活性试验和抑菌环试验评估纳米胶束对白色念珠菌C.albican的抗菌能力。结果TPGS-EL/VRC混合胶束粒径为(109.63±0.25)nm,电位为(-29.3±0.20)mV,呈球形粒子,对VRC具有较好的包封率。纳米胶束对HCE-T细胞毒性低,生物相容性好。TPGS-EL混合胶束有效提高了HCE-T细胞对药物的摄取,为溶液组的5.8倍。在两种体外培养模型中均表现出更好的抗白色念珠菌能力。结论TPGS-EL/VRC纳米胶束具有良好的制剂学性质及生物相容性,展示了优异的促进VRC细胞内转运性能及体外抗白色念珠菌药效,为临床眼部真菌疾病的高效治疗提供了一种创新递送载体。

生育酚及其衍生物保护自由基诱导的生物大分子损伤和抑制HepG2细胞增殖的作用

本研究对比了生育酚(tocopheryl,VE)、生育酚琥珀酸酯(α-tocopheryl succinate,α-TOS)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)对自由基诱导的蛋白质、脂质、DNA氧化损伤的保护作用,以及对人肝癌细胞(HepG2细胞)增殖抑制作用的差异。结果表明:TPGS对生物大分子氧化损伤的保护作用最明显,α-TOS次之,VE效果最弱。α-TOS、TPGS均能显著降低Hep G2细胞存活率(P<0.05),其中TPGS效果更佳,而VE对HepG2细胞增殖无显著影响(P>0.05)。这可能是由于两亲性的TPGS疏水端吸附在生物大分子表面,亲水端在缓冲液中充分伸展,形成较大的空间位阻,保护生物大分子免受自由基攻击;同时,更好的水溶性使TPGS更易透过生物膜,提高了其在Hep G2细胞内的有效浓度。本研究可为生育酚衍生物应用于健康营养食品提供理论依据。

尼氟酸结肠靶向小球的制备与体外释药评价

目的:制备尼氟酸结肠靶向小球,并进行体外释药评价。方法:将尼氟酸包载于D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS1000)中形成纳米胶束,考察尼氟酸纳米胶束的包封率、载药量、粒径、Zeta电位和多分散系数(PDI)。再采用锐孔-凝固法将纳米胶束包裹于低酯果胶中形成尼氟酸结肠靶向小球,观察尼氟酸结肠靶向小球的外观形态,计算其粒径和跨距。比较尼氟酸纳米胶束和尼氟酸结肠靶向小球依次在人工胃液(2 h)、人工小肠液(3 h)和人工结肠液(3 h)中的释药情况。结果:尼氟酸纳米胶束包封率为(93.42±2.33)%、载药量为(8.54±0.36)%(n=3),粒径为(25.8±0.6)nm、Zeta电位为(-18.73±0.23)m V(n=20),PDI为0.25。尼氟酸结肠靶向小球外形圆整,表面纹理粗糙,其粒径为(1.33±0.14)mm(n=3),跨距为0.26。尼氟酸纳米胶束在前5 h内的累积释放度已超过60%,而尼氟酸结肠靶向小球在前5 h内的累积释放度<30%,二者8 h内的累积释放度均>80%。结论:该制备方法简单可行,成功制得具有良好的结肠靶向性能的尼氟酸小球。

依折麦布固体脂质纳米粒的制备与大鼠体内药动学研究

目的制备依折麦布固体脂质纳米粒(EZE-SLNs),在该处方基础上加入D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS),制备基于TPGS表面修饰的EZE-SLNs(TPGS-EZE-SLNs),并考察2种载药固体脂质纳米粒经大鼠灌胃给药后的生物利用度。方法采用乳化超声-低温固化法分别制备EZE-SLNs和TPGS-EZE-SLNs,通过激光粒度仪分别测定EZE-SLNs与TPGS-EZE-SLNs的粒径分布、多聚分散系数(PDI)和Zeta电位,在透射电镜下观察2种纳米粒的微观形态;反向透析法评价纳米粒的体外药物释放行为;比较EZE-SLNs和TPGS-EZE-SLNs经大鼠灌胃给药后的体内药动学特征。结果EZE-SLNs和TPGS-EZE-SLNs的粒径分布分别为(89.3±6.7)、(92.4±9.1)nm,PDI分别为(0.204±0.009)、(0.199±0.012),Zeta电位分别为(-36.9±1.6)、(-39.7±1.1)mV,在透射电镜下可观察到EZE-SLNs和TPGS-EZE-SLNs均呈球形分布,大小均匀;体外药物释放显示出2种固体脂质纳米粒均提高了药物释放度;大鼠经灌胃给药后体内药动学结果显示,EZE-SLNs和TPGS-EZE-SLNs均能缩短药物的达峰时间(t max),提高药物的达峰质量浓度(C max)和药时曲线下面积(AUC 0~∞),但TPGS-EZE-SLNs提高更为显著。结论制备的TPGS-EZE-SLNs能够提高药物在大鼠体内的吸收速率,显著增加药物的生物利用度。

TPGS表面修饰岩白菜素固体脂质纳米粒的制备与口服生物利用度研究

目的制备D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)修饰岩白菜素固体脂质纳米粒(TPGS surface-modified bergeninsolidlipidnanoparticles,TPGS-Ber-SLN),并考察其体外释药和口服药动学行为。方法采用高压均质法制备TPGS-Ber-SLN。以包封率、载药量和粒径为考察指标,通过单因素考察结合Box-Behnken设计-效应面法(Box Behnken designresponse surface methodology,BBD-RSM)优化TPGS-Ber-SLN处方,并制备成冻干粉末。X射线粉末衍射法(X-ray powder diffraction,XRPD)和差式扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)分析岩白菜素在TPGS-Ber-SLN冻干粉末中的存在状态,透析袋法考察TPGS-Ber-SLN在不同介质中释药情况。以岩白菜素原料药为参考,比较TPGS-Ber-SLN在体内药动学行为及口服生物利用度。结果TPGS-Ber-SLN最佳处方工艺:岩白菜素用量为40 mg,单硬脂酸甘油酯用量525 mg,泊洛沙姆188质量浓度为17.5 mg/mL,TPGS质量浓度为0.2 mg/mL,均质次数为9次。TPGS-Ber-SLN的平均包封率、载药量、粒径及ζ电位分别为(83.16±1.09)%、(4.97±0.13)%、(229.46±19.07)nm和(-15.67±0.23)m V,体外释药过程符合Weibull模型。口服药动学结果显示,TPGS-Ber-SLN的tmax延长至(2.07±0.43)h,t1/2延长至(4.21±0.78)h,Cmax和生物利用度分别提高至3.91倍和5.34倍。结论TPGS-Ber-SLN显著改变了岩白菜素的药动学行为,增加了口服吸收生物利用度。

基于TPGS的紫杉醇自微乳的制备及其评价

目的:制备基于P-糖蛋白抑制剂D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)的紫杉醇自微乳(PTX-T-SMEDDS),以增强耐药肿瘤细胞对PTX的敏感性。方法:采用伪三元相图法筛选TPGS自微乳(T-SME)的制备处方;以粒径、多分散指数(PDI)和PTX包封率为指标筛选PTX-T-SMEDDS的制备条件;利用马尔文粒径仪和透射电镜表征PTX-T-SMEDDS乳化后的粒径、Zeta电位、PDI和形态,并利用高效液相色谱(HPLC)测定药物包封率,考察PTX-T-SMEDDS的体外释药行为和稳定性;以非小细胞肺癌紫杉醇耐药株A549/Taxol为模型,采用MTT法评价细胞毒性。结果:T-SME的最终处方为维生素E 20%,TPGS 40%,异丁醇40%。在PTX与维生素E/TPGS/异丁醇的质量比为1∶120时制得PTX-T-SMEDDS,其乳化后的粒径为(20.64±0.23) nm,乳滴形态为类圆形,PTX包封率为(85.10±3.05)%。相较于游离PTX,PTX-T-SMEDDS呈缓慢释药行为。PTX-T-SMEDDS具有较好的贮存稳定性、稀释稳定性和离心稳定性。PTX-T-SMEDDS对A549/Taxol的IC_(50)为7.33μg·mL^(-1),约为游离PTX的1/4。结论:成功制备了PTX-T-SMEDDS,该自微乳可缓慢释放PTX,且具有一定的稳定性,可提高耐药细胞A549/Taxol对PTX的敏感性。

载紫杉醇的大黄酸偶联物纳米胶束的制备及初步评价

目的制备载紫杉醇的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)修饰的羧甲基壳聚糖-大黄酸偶联物(PTX/TPGS-CR)纳米胶束,并对其进行初步评价。方法采用透析法,以载药量、包封率及粒径为指标,通过单因素考察优化PTX/TPGS-CR纳米胶束的制备工艺并进行验证。以溶血实验及血管刺激性实验初步考察PTX/TPGS-CR纳米胶束的安全性。四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT)法考察PTX/TPGS-CR纳米胶束对Hela细胞的毒性。通过激光扫描共聚焦显微镜定性和流式细胞仪定量考察Hela细胞对PTX/TPGS-CR纳米胶束的摄取情况。结果制备工艺优化后制得的PTX/TPGS-CR纳米胶束粒径为(197.3±4.4)nm,PDI为(0.131±0.021),电位为(-31.8±0.5)mV,载药量为(48.20±3.03)%,包封率为(87.26±4.91)%。溶血实验结果表明,其溶血率低于1.71%;血管静脉注射无明显刺激性。其对Hela细胞的杀伤作用具有浓度和时间依赖性,能被Hela细胞高效摄取。结论PTX/TPGS-CR纳米胶束载药量和包封率高,安全性好,其体外抗肿瘤活性稍优于Taxol?。

蛇葡萄素混合纳米胶束的制备及体外评价

为了提高蛇葡萄素的溶解性和抗肿瘤活性,以普朗尼克F127和D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯为复合载体材料,采用薄膜水化法制备蛇葡萄素纳米胶束,考察蛇葡萄素纳米胶束的最佳工艺条件和理化参数。采用MTT法,比较原料及纳米胶束制剂对MCF-7细胞增殖的抑制作用。结果表明,蛇葡萄素纳米胶束平均粒径为(22.6±0.5)nm,包封率为(80.42±1.13)%,载药量为(4.41±0.26)%。所制得的蛇葡萄素混合纳米胶束比蛇葡萄素原料的溶解度增加16倍,且在不同释放介质中8 h可累积释放药物90%以上,并能够显著抑制MCF-7细胞的增殖(P<0.01)。该混合纳米胶束可作为蛇葡萄素新的药物传递系统。

基于TPGs表面修饰的雷公藤甲素固体脂质纳米粒的制备与质量评价

目的制备D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGs)修饰的雷公藤甲素固体脂质纳米粒(TPGs-Tri-SLNs),并评价其质量。方法采用热熔乳化-超声法制备TPGs-Tri-SLNs,并以山嵛酸甘油酯浓度(X1),大豆磷脂与TPGs比例(X2)和山嵛酸甘油酯与药物比例(X3)作为考察因素,以TPGs-Tri-SLNs的粒径分布(Y1)和药物包封率(Y2)作为评价指标,通过中心复合设计-效应面法优化TPGs-Tri-SLNs的处方,粒度分析仪测定其粒径分布,透射电镜观察其微观形态,并考察了TPGs-Tri-SLNs的体外药物释放特性。结果TPGs-Tri-SLNs的最佳处方组成为:山嵛酸甘油酯浓度为10%,大豆磷脂与TPGs比例4∶1,山嵛酸甘油酯与药物比例为60∶1,按照最优处方制备3批TPGs-Tri-SLNs的平均粒径为(107.8±16.9)nm,包封率为91.4%±1.1%;在透射电镜下可以观察到TPGs-Tri-SLNs呈球型分布,表面光滑;TPGs-Tri-SLNs在前4 h内药物释放较快,后期释药速率较为平稳,24 h药物释放可以达到85%。结论通过中心复合设计-效应面法优化并得到TPGs-Tri-SLNs的最优处方,处方设计合理,制备工艺简单。

负载锌酞菁的SDC/TPGS混合胶束的制备与表征

目的制备载锌酞菁(ZnPc)的混合胶束,并进行体外评价。方法以脱氧胆酸钠(SDC)和D-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)为载体材料,采用透析法制备载ZnPc的混合胶束。结果成功制得粒径约为90 nm的棒状ZnPc-SDC/TPGS混合胶束,Zeta电位为2.58±1.61 mV,包封率为91.07%±0.24%,载药量为14.38%±0.04%。混合胶束的形成或裂解控制了单线态氧(1O2)的产生,荧光的消失使更多的能量被转移到周围的氧气以产生更多1O2。体外释放动力学表明:ZnPc缓慢释放且无突释效应。结论SDC和TPGS可通过超分子自组装形成混合胶束,体外评价表明:SDC/TPGS混合胶束是ZnPc潜在的优良载体。

依托泊苷胶束的制备与表征

目的制备并表征装载依托泊苷(VP-16)的D-?-生育酚-聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)胶束(VP-16/TPGS)。方法采用薄膜水化法制备VP-16/TPGS,测定其粒径、Zeta电位,研究其体外药物释放行为,考察其细胞摄取和细胞毒性,评价其血液相容性。结果所制得的VP-16/TPGS胶束具有较小的粒径;具有较高的载药量和包封率;体外呈现良好的缓控释效果;可增强H446细胞对其的摄取,进而提高抗肿瘤活性;具有较高的血液相容性。结论 VP-16/TPGS胶束是一种安全、有效的VP-16递送系统。