单次口服D-聚甘酯片的Ⅰ期临床安全性及耐受性研究

目的 :评价健康志愿者单次口服D 聚甘酯片的安全性和耐受性。方法 :选择 18～ 5 5岁健康受试者4 1例 ,随机分为 5 0 ,10 0 ,15 0 ,2 0 0 ,30 0 ,4 0 0 ,5 0 0 ,6 0 0和 80 0mg共 9个剂量组 ,观察指标为临床症状、生命体征、血尿常规、血沉、肝肾功能、电解质等实验室检查 ,并检测心电图、脑电图和经颅多普勒脑血流图。结果 :大部分受试者于给药后不同时间出现纤维蛋白原含量 (FIB)降低 ,凝血酶原时间 (PT)、部分凝血活酶时间 (APTT)延长甚至血不凝现象。不良反应发生率约为 4 .88% (2 / 4 1)。结论 :单次口服D 聚甘酯片最大剂量至 80 0mg仍比较安全 ,耐受性较好。

单次静滴D-聚甘酯注射液在中国健康人体的安全性

目的在中国健康成年志愿者中评价单次静滴D-聚甘酯注射液的安全性与耐受性.方法用区组随机化设计,选择18～50岁健康成人36名,随机分至50～300 mg共6个剂量组,每组6人,男女各半.观察试验期间发生的药物不良事件,及临床症状、体征、实验室指标变化.用方差分析进行数据统计处理.结果各组入选受试者给药前各项指标测定值均在正常范围.给药后血常规、尿常规、肝、肾功能、电解质、心电图和脑电图等检查均在正常范围内.其中有5例受试者出现给药侧手部肿胀,1例出现头晕、冷汗等可能与药物相关的轻度一过性药物不良反应.试验中未见严重的药物不良反应.结论单次静滴D-聚甘酯注射液,最大剂量至300 mg比较安全,耐受性较好.

中国健康志愿者连续口服D-聚甘酯片药动学研究

目的 研究中国健康成年男性志愿者连续口服D 聚甘酯片的药动学。方法 选择经体检及实验室检查均正常的健康成年男性志愿者。 12名受试者连续口服D 聚甘酯片 10d ,每日一次 ,每次 4 0 0mg。应用免疫荧光比浊法测定给药后不同时间点血浆的部分凝血活酶时间 (aPTT) ,据随行测定的aPTT 血浆浓度标准曲线 ,计算相应的血药浓度。采用 3P97软件进行数据处理 ,分别求出首次给药和末次给药后药动学参数 ,以及达稳态时间、稳态浓度、累积比和波动系数。结果 依据aPTT结果计算D 聚甘酯血浆浓度 ,在 0 .0 5～ 10mg·L-1浓度范围内呈良好的线性关系 (r =0 .995 7) ;最低检测浓度为 0 .0 5mg·L-1,回收率在 91.4 8%～ 10 5 .6 7%之间 ,日内、日间RSD小于 13%。受试者连续口服D 聚甘酯片 ,于给药后第 7天血药浓度达到稳态 ,平均稳态血药浓度cav为 (0 .4 4 2± 0 .0 6 7)mg·L-1,达稳态后血药浓度 时间曲线下面积AUCss为 (10 .6 0 2± 1.6 0 5 )mg·h·L-1,累积比R为 1.2 6 1± 0 .0 31,波动系数FI为 1.5 5 4± 0 .0 6 1。首次与末次给药后主要药动学参数cmax分别为 (1.0 4 1± 0 .10 7)和 (1.4 0 1± 0 .12 5 )mg·L-1;t1/2 β分别为 (18.934± 1.76 0 )和 (19.977± 1.0 98)h ;tmax分别为 (1.0 39± 0 .0 96 )

D-聚甘酯片在中国健康志愿者药代动力学研究

目的:研究中国健康成年男性志愿者单次口服D-聚甘酯片的药代动力学。方法:按GCP指导原则设计试验方案,选择9名健康成年男性志愿者,按拉丁方随机分组,依次分别口服400mg,500mg,600mg3个剂量的D-聚甘酯片。应用免疫荧光比浊法测定给药后不同时间点血浆的部分凝血活酶时间（aPTT）,据随行测定的aPTT-血浆浓度标准曲线,计算相应的血药浓度,采用3P97软件拟合药代动力学参数。结果:依据aPTT结果计算D-聚甘酯血浆浓度,在0.05～10mg·L-1浓度范围内呈良好的线性关系（r=0.9957）;最低检测浓度为0.05mg·L-1,回收率在91.48％～105.67％之间,日内日间变异小于13％。受试者分别口服D-聚甘酯片400mg,500mg,600mg后,血药浓度-时间曲线符合一级吸收、一级消除、二房室模型,各剂量组药代动力学参数α,β,κa,tmax,t1/2α,t1/2β,CL差异无统计学意义,AUC0-∞,AUC0-t,Cmax随剂量增加显著增加。各剂量组归一化AUC0-t/dose与Cmaz/dose比较差异无统计学意义。结论:9名健康受试者单次口服D-聚甘酯片400mg,500mg,600mg后,血药浓度-时间曲线符合二房室模型,在此剂量范围内体内过程符合线性动力学特征。

D-聚甘酯对局灶性脑缺血大鼠的保护作用

目的研究D-聚甘酯(多糖类化合物)对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤(RI)的保护作用及其可能机制。方法用改良Longa法,建立大鼠局灶性脑缺血2 h再灌注损伤模型,观察D-聚甘酯对脑缺血再灌注大鼠的脑组织中丙二醛(MDA)含量及对超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-PX)活性的影响。结果模型组大鼠在RI 24 h、RI 72 h及RI 144h时,MDA含量明显高于假手术组;而SOD和GSH-PX活性降低。D-聚甘酯可降低MDA含量,升高SOD和GSH-PX活性,尤其是在RI 144 h。结论 D-聚甘酯对脑缺血再灌注损伤有保护作用,其机制可能与抗缺血性脑组织中的自由基有关。

单次静滴D-聚甘酯注射液在中国男性健康志愿者的药代动力学

目的研究中国健康男性志愿者单次静滴D-聚甘酯注射液(抗拴塞药)的药代动力学。方法选27名健康男性志愿者,随机分成3组,分别接受单次静滴D-聚甘酯注射液100,200,300 mg。用免疫荧光比浊法测定给药后不同时间点血浆的部分凝血活酶时间(aPTT),计算相应的血药浓度,用 3P97软件计算药代动力学参数。结果血药浓度-时间曲线符合二房室模型,3组的药代动力学参数β、t1/2β、CL无显著性差异,与给药剂量无关,3组 AUC0-39 h随给药剂量的加大而增加;但300 mg组AUC0-39h／dose和C0／dose 与另2组差异有统计学意义。结论在100—200 mg内,D-聚甘酯注射液的体内过程,基本符合线性动力学特征。

生物分析法测定人血浆D-聚甘酯

目的:建立测定人血浆中D-聚甘酯的生物分析法。方法:应用 aPTT试剂盒,采用免疫荧光比浊法在 ACL futura plus全自动血凝仪上进行自动定量分析,aPTT来检测血浆中D-聚甘酯浓度,考察其线性范围、精密度及回收率等。结果:D-聚甘酯在0.05～10.0 mg·L^(-1)血浆浓度范围内线性关系良好(r=0.9957,n=10),最低检测浓度为 0.05 mg·L^(-1)。1.0,5.0,10.0 mg·L^(-1)3个浓度的回收率分别为 91.48％,97.56％,105.67％,RSD均小于 14％。这 3个浓度日内及日间 RSD(n=5)分别为 10.63％,5.73％,1.58％和12.91％,9.42％,7.19％。结论:建立的D-聚甘酯生物测定方法操作简便,结果灵敏、准确、可靠,可进一步用于该药的药代动力学研究。

D-聚甘酯对原代培养胎大鼠皮层神经元细胞外液NO的影响

体外培养胎大鼠皮层神经元 ,利用低糖低氧环境造成脑缺血模型 ,观察了 D-聚甘酯对低糖低氧所致NO释放的影响。结果表明 D-聚甘酯 5,2 5,50 mg· L-1不能抑制低糖低氧所导致的 NO释放的增多。提示 D-聚甘酯可能以非

D-聚甘酯对血管内皮细胞损伤的保护作用

目的 用 H_2O_2(200μmol·L^(-1))诱导人脐静脉内皮细胞株ECV304氧化损伤,研究D-聚甘酯(DPS)对血管内皮细胞损伤的保护作用。方法 噻唑蓝(MTT)比色法检测细胞活性,采用试剂盒测定细胞内脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量、培养液中乳酸脱氢酶(LDH)和超氧化物歧化酶(SOD)活性。同时采用流式细胞仪检测损伤后细胞内Ca^(2+)含量,并观察DPS对H_2O_2导致的内皮细胞内钙离子浓度的影响和细胞凋亡的作用。结果DPS 0.1,1,10μg·L^(-1)对损伤后ECV304具有促进增殖作用。DPS 0.1,1μg·L^(-1)使细胞培养液中SOD水平升高并降低细胞内MDA含量,4个剂量的DPS均能使细胞培养液中LDH释放减少。流式细胞术检测结果显示DPS能降低H_2O_2导致的细胞内Ca^(2+)含量的升高,并抑制细胞凋亡。结论 DPS具有保护H_2O_2致血管内皮细胞损伤的作用,其机理可能与其抗脂质过氧化作用,降低损伤后细胞内Ca^(2+)含量并抑制细胞凋亡有关。

D-聚甘酯在各脏器的分布特点及其透过血脑屏障机制的研究

利用＾３Ｈ标记Ｄ－聚甘酯，观察了小鼠口服Ｄ－聚甘酯后在各组织和器官尤其是脑的分布特点，并对春血脑屏障的机制进行了初步探讨。实验结果显示，Ｄ－了矣甘酯可以迅速透过血脑屏障，并且除肾脏外，其在脑中的显著性地高于其他组织与器官。Ｄ－聚甘酯在中脑的２显著的高于脑的其他部位。给药３ｈ以后，脑内的Ｄ－聚甘酯９５．８％以原形存在。给小鼠等量的＾３Ｈ－Ｄ－聚甘酯和不同量的Ｄ－聚甘酯，随着Ｄ－聚甘酯量的增加。

D-聚甘酯的分子量与抗FXa/抗FIIa活性比值的相关性研究

目的观察不同分子量的D-聚甘酯(DPS)对大鼠抗FXa/抗FIIa活性比值的影响。方法将30只大鼠随机分为5组,分别给予生理盐水、低分子肝素(360 U·kg-1)及3种不同分子量的DPS(9 mg·kg-1)。给药后1 h,分别测定血浆的APTT、PT、FIB、ATIII及抗FXa、抗FIIa活性。结果高剂量DPS组的抗FIIa活性高于低分子肝素及中、低剂量DPS组,抗FXa/抗FIIa比值明显低于其余各组。结论不同分子量的D-聚甘酯,抗FXa活性无显著性差异。分子量增加,抗FIIa活性增强,抗凝作用增强;分子量减小,抗FXa/抗FIIa比值增大,抗栓作用增强。

D-聚甘酯抗凝活性与凝血因子Ⅹ/Ⅱ灭活度比值相关性研究

目的通过探索D-聚甘酯抗凝活性与Ⅹ／Ⅱ因子灭活度比值的相关性，推断其可能的抗凝抗栓机制，为临床更加合理应用该药提供参考。方法设4个不同D．聚甘酯剂量组以及空白、肝素钠2个对照组，每组均测定凝血酶原时间（PT），凝血活酶时间（APTT）以及Ⅱ因子、Ⅹ因子的活性，并计算Ⅹ／Ⅱ的灭活度比值。结果在50-150μg·mL-1内，随着D-聚甘酯浓度的增加，其抗凝活性增强，Ⅹ／Ⅱ因子灭活度比值升高。结论D-聚甘酯在发挥抗凝活性时，可能的机制是以灭活凝血酶活性为主，而不是以抑制凝血酶原产生为主。

D-聚甘酯的大鼠药代动力学研究

目的研究大鼠单次及连续7d静脉注射和灌胃D-聚甘酯后的药代动力学。方法应用生物分析法检测大鼠血浆中D-聚甘酯的浓度,采用DAS2.1.1版软件计算药代动力学参数。结果在0.05～150mg·L^(-1)浓度范围内量效呈良好的线性关系(r=0.9991);回收率在94.72%～103.21%之间,日内和日间变异小于15%。单次及连续注射和口服D-聚甘酯后Zata为0.89,1.06.0.93,0.85 h^1和t_(1′2(?))为0.78.0.69.0.75.0.87h,口服生物利用度为3%～5%。结论口服生物利用度低,注射和口服两种给药方式的末端消除一致。连续给药与单次给药的药代动力学参数差异无统计学意义。

D-聚甘酯注射液对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用

目的观察D-聚甘酯注射液对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。方法将雄性Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、D-聚甘酯注射液组等,采用改良的Longa法,建立大鼠局灶性脑缺血再灌注(IR)损伤模型(MCAO),各给药组在造模后连续给药7 d,对大鼠神经功能缺损进行评分,测定脑梗塞面积、脑含水量、脑组织HE染色。结果 (1)D-聚甘酯给药组在IR 144 h与模型组相比,评分差异显著(P<0.05)。(2)D-聚甘酯可明显降低脑梗塞面积,与模型组相比有显著性差异(P<0.05)。(3)脑含水量,给药组与模型组相比无显著性差异。(4)HE染色后,模型组神经细胞损害及间质水肿渐进性加重。D-聚甘酯可明显减轻神经细胞损害。结论 D-聚甘酯注射液对局灶性脑缺血再灌注大鼠具有保护作用。

D-聚甘酯对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑组织内的血栓素B_2、6-酮-前列腺素含量的影响

目的观察D-聚甘酯对局灶性脑缺血再灌注后脑组织的保护作用。方法用改良的Longa法,建立大鼠局灶性脑缺血2 h再灌注损伤模型,观察D-聚甘酯对脑缺血再灌注大鼠的脑组织中TXB2、6-keto-PGF1α的含量的影响。结果 D-聚甘酯使缺血性脑组织中TXB2的含量明显降低;使6-keto-PGF1α含量在开始降低而后可使其恢复到再灌注前水平,可显著降低TXB2/6-keto-PGF1α的比值。结论 D-聚甘酯对局灶性脑缺血再灌注后大鼠脑损伤有保护作用。