突变异柠檬酸脱氢酶1及其抑制剂的研究进展

异柠檬酸脱氢酶家族(isocitrate dehydrogenase,IDHs)是参与三羧酸循环的关键代谢酶,可催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧戊二酸(2-OG)。IDH家族包含三种同工酶(IDH1、IDH2和IDH3),其中IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体,而IDH2和IDH3则定位于线粒体中。在胶质瘤、AML、胆管癌、软骨肉瘤、肺癌等多种人类疾病中,存在IDH1催化位点关键精氨酸突变(R132H、R132C、R132L和R132S),其中R132H与R132C最为广泛。这些突变酶获得了新形态活性:将2-OG进一步还原为D-2-羟基戊二酸(D-2-HG),进而导致IDH1突变细胞中D-2-HG的含量大量积累,而D-2-HG是一种致癌代谢物,能促进肿瘤的发生与发展。目前,突变异柠檬酸脱氢酶1(m IDH1)已经成为一个很有潜力的治疗靶点,但大多数m IDH1抑制剂仍然处于临床试验阶段,只有AG-120(Ivosidenib)被FDA批准上市,用于治疗复发性/难治性急性髓系白血病。该综述重点讨论IDH1突变酶的潜在抑制剂及其在恶性肿瘤中的研究进展,为开展m IDH1抑制剂研究工作提供参考。