多巴胺D1受体激动剂SKF38393对剥夺血清条件下PC12细胞的保护作用

目的研究多巴胺D1受体激动剂SKF38393对剥夺血清所致PC12细胞损伤的神经保护作用及其与磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinases/protein kinase B,PI3K/Akt)、细胞外调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinases,ERK)信号通路的关系。方法将PC12细胞分为血清剥夺模型组、血清剥夺后加不同剂量SKF38393处理组(1μmoL、3μmoL、10μmoL、30μmoL和100μmoL)及1%胎牛血清对照组,比较各组PC12细胞活性;PC12细胞分别加入不同剂量(同上)SKF38393处理40min,以及以10μmoLSKF38393处理不同时间(5～80min),然后检测PC12细胞的Akt473及ERK1/2的磷酸化水平;PC12细胞分别加入PI3K/Akt信号通路抑制剂LY294002(50μmoL)、ERK信号通路抑制剂PD98059(50μmoL)或PD169316(10μmoL),后再行SKF38393干预,比较各组PC12细胞活性。结果与剥夺血清组比较,10μmoLSKF38393即可显著增加PC12细胞的活性[(0.58±0.02)vs(0.37±0.01)],并且随着其剂量(30μmoL、100μmoL)的增加PC12细胞活性的增加可更明显[(0.62±0.01)、(0.65±0.02)],上述差异均有统计学意义(P<0.05)。不同剂量SKF38393和不同时间的SKF38393处理PC12细胞后磷酸化的Akt和ERK的表达水平均明显高于剥夺血清组(P<0.05)。与SKF38393组的PC12细胞活性(0.59±0.01)比较,PD169316组细胞活性(0.41±0.14)无明显差异(P>0.05),但LY294002组(0.33±0.01)和PD98059(0.33±0.03)组细胞活性均更低(P<0.05),提示仅后二者可阻断SKF38393对PC12细胞损伤的保护作用。结论 SKF38393能保护剥夺血清所致的PC12细胞损伤,其保护作用可能与激活PI3K/Akt和ERK信号通路有关。

5-HT_(1B/1D)受体激动剂的进展与在抗偏头痛的临床应用

偏头痛始发于儿童,有反复发作和家族史,头痛前常以视觉、感觉、运动失调等为先兆,其后出现持续性或博动疼痛,且在颞部和额部最重,常呈单侧,多在睡醒时发生,同时伴有恶心、呕吐、畏光、畏声和对刺激过敏,偶见有腹泻、头晕、水肿、面色苍白或出汗等症状.目前认为三叉神经血管系统激活导致硬脑膜神经原发性炎症是偏头痛的主要原因[1].

多巴胺D_2受体激动剂和拮抗剂对缺血后海马CA1区神经元凋亡的影响

目的 :研究多巴胺D2 受体激动剂和拮抗剂对沙土鼠前脑缺血再灌注损伤海马CA1区神经元凋亡的影响。方法 :采用沙土鼠双侧颈总动脉阻断 5min缺血再灌注模型。 2 4只沙土鼠随机分为假手术组 (Sham )、缺血组 (I -R)、D2 受体激动剂组 (I -PER)及D2 受体拮抗剂组 (I -SPI)。于再灌注第 7d行开阔法行为学检查、组织病理学检查及TUNEL法检测海马CA1区凋亡锥体细胞数。结果 :5min前脑缺血再灌注 7d可引起沙土鼠海马CA1区约 95 %的锥体细胞凋亡。行为学结果显示I -R组鼠探索活动较Sham组明显活跃 (P <0 0 1) ) ,I -PER组鼠的探索活动较I -R组明显减弱 (P <0 0 1)。组织病理学结果显示I -PER组海马CA1区存活锥体细胞计数明显多于I -R组 (P <0 0 1)。TUNEL法检测发现 ,与Sham组相比 ,其余 3组海马CA1区凋亡细胞数均增多 (P <0 0 5 )。I -PER组海马CA1区凋亡细胞数显著低于I-R组 (P <0 0 5 )。结论 :D2 受体激动剂可显著抑制沙土鼠前脑缺血再灌注损伤海马CA1区神经元凋亡 ,提高存活细胞数 ,改善行为学障碍。

D_1及α_2受体激动剂对卵母细胞表达的GABA_A受体的抑制

目的 :研究SKF38393及Clonidine对表达的DRG神经元GABAA 受体的调制作用 ,并与新鲜分离细胞相比较。方法 :实验在注射鼠DRG神经元mRNA的卵母细胞上进行 ,以双电极电压钳技术进行研究。结果 :①SKF38393及Clonidine对表达的DRG神经元GABAA 受体有明显的抑制作用 ,其作用呈浓度依赖性。②SKF38393及Clonidine的诱导电流之间有相互抑制作用。③SKF38393及Clonidine对GABAA 受体的抑制作用是非竞争性抑制 ,并且为非电压依赖性。结论 :实验结果提示SKF38393及Clonidine可通过胞内转导 ,由第二信使介导GABAA 受体的磷酸化而抑制GABAA

三虫半夏白术天麻汤对偏头痛大鼠脑组织5-HT1B/1D受体表达影响的实验研究

目的探索三虫半夏白术天麻汤治疗偏头痛的作用机制。方法建立硝酸甘油致大鼠偏头痛模型,给予半夏白术天麻汤高、中、低剂量灌胃干预7 d,以苯甲酸利扎曲普坦为西药阳性对照药物,并予空白组、模型组进行对照。运用RT-PCR检测5羟色胺1B、1D(5-HT1B/1D)受体的基因表达。结果 1)对5-HT1B受体表达的影响:与空白组相比,模型组显著低于空白组(P<0.01);中药低剂量组与空白组无显著差异(P>0.05),中药中剂量组、中药高剂量组、西药组及联合用药组显著低于空白组(P<0.01);中药低、中、高剂量组、西药组及联合用药组较模型组升高,但不具有显著差异(P>0.05)。2)对5-HT1D受体表达的影响:与空白组相比,中药中剂量组显著降低(P<0.05),其余各组,与空白组相比较无显著差异(P>0.05);与模型组相比,各组无显著差异(P>0.05);与中药中剂量组相比,空白组、中药低剂量组、西药组、联合用药组较中药中剂量组显著升高(P<0.05),中药高剂量组与中药中剂量组相比无明显差异(P>0.05)。结论 5-HT1B/1D受体调节异常为偏头痛的发病环节之一。三虫半夏白术天麻汤可以提高偏头痛大鼠脑组织5-HT1B受体的基因表达,对5-HT1D受体的基因表达具有双向调节作用,临床运用,剂量不宜过大。

多巴胺D_(2/3)受体和5-HT_(1A)受体部分激动剂卡利拉嗪的药理作用和临床评价

卡利拉嗪是一种新型的、多巴胺D_(2/3)受体和5-HT_(1A)受体部分激动剂,主要用于精神分裂症以及双相Ⅰ型情感障碍相关的躁狂急性发作或混合发作的治疗。本品最常见的不良反应为锥体外系症状,如静坐不能、颤动、呕吐和失眠等。本文对其药理作用、药动学、临床评价、安全性、用法用量和药物相互作用进行综述。

5-HT 1B/1D受体激动剂的临床应用

偏头痛不同于头痛,其发作是由于血管的舒缩功能不稳定而发生障碍所出现的暂时性头痛.其病因较复杂,可与遗传、内分泌(雌激素、黄体酮及催乳素等水平过高)、内源性活性物(阿片样物质、5-羟色胺、去甲肾上腺素、缓激肽、前列腺素)有关.

多巴胺受体在大鼠丙泊酚全身麻醉苏醒过程中的作用

目的评价多巴胺受体在大鼠丙泊酚全身麻醉苏醒过程中的作用。方法健康雄性SD大鼠50只随机分为对照组(C组)、多巴胺1型(D1)受体激动剂Chloro-APB组(Chloro-APB组)、D1受体拮抗剂SCH-23390组(SCH-23390组)、多巴胺2型(D2)受体激动剂Quinpirole组(Quinpirole组)及D2受体拮抗剂Eticlopride组(Eticlopride组)五组。以翻正反射消失(LORR)时间评价麻醉起效时间、翻正反射恢复(RORR)时间评价麻醉苏醒时间,以共济失调期评价运动功能恢复。各组大鼠均通过尾静脉注射丙泊酚(11 mg/kg),并记录大鼠LORR时间。五组大鼠在丙泊酚全身麻醉后静脉注射生理盐水稀释的如下试剂共0.5 m L:C组注射生理盐水0.5 m L;Chloro-APB组注射D1受体激动剂Chloro-APB(3mg/kg);SCH-23390组注射D1受体拮抗剂SCH-23390(0.2 mg/kg);Quinpirole组注射D2受体激动剂Quinpirole(5 mg/kg);Eticlopride组注射D2受体拮抗剂Eticlopride(0.2 mg/kg),并记录大鼠RORR时间。待大鼠RORR后,记录共济失调期。结果五组大鼠丙泊酚麻醉后LORR时间差异无统计学意义(P>0.05)。与C组比较,Chloro-APB组丙泊酚麻醉后RORR明显缩短(P<0.05);SCH-23390组丙泊酚麻醉后RORR明显延长(P<0.05);Quinpirole组丙泊酚麻醉后RORR差异无统计学意义(P>0.05);Eticlopride组丙泊酚麻醉后RORR差异无统计学意义(P>0.05)。五组大鼠RORR后,共济失调期差异无统计学意义(P>0.05)。结论多巴胺1型受体激活后可明显缩短大鼠从丙泊酚全身麻醉苏醒的时间。

苹果酸阿莫曲坦生产过程中相关杂质N-Dimer的合成

本文报道了苹果酸阿莫曲坦生产中的杂质N-Dimer的合成。以吲哚-5-甲酸甲酯为原料,经5步反应得到关键中间体3-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯,然后经活性二氧化锰氧化、Pinnick氧化、酰胺化及硼烷还原制得有关物质N-Dimer,总收率2. 84%。N-Dimer的结构经核磁、红外、LC-MS确证。该合成路线反应条件温和、试剂廉价易得、操作简单。N-Dimer的合成可为苹果酸阿莫曲坦的质量评价和相关物质的控制提供了参考。

多巴胺D1激动剂治疗乳腺癌肺转移的药效动力学模型

在本实验室之前的研究中,我们证明了多巴胺D1受体(dopamineD1receptor,D1DR)激动剂非诺多泮(fenoldopam,FEN)和左旋千金藤啶碱(l-stepholidine,l-SPD)具有抑制乳腺癌肺转移的作用。为了定量描述FEN和l-SPD的药效学性质并预测其药物作用,以及探索治疗癌症转移药物的药效动力学(pharmacodynamics,PD)模型结构,本研究利用FEN和l-SPD治疗乳腺癌肺脏转移的数据,建立了以转移灶总数为目标量的PD模型。该模型假设乳腺原位肿瘤与肺脏转移灶均以指数生长,原位瘤发射细胞以形成远端转移灶,且原位细胞发射速率与原位瘤肿瘤的幂成正比;D1DR激动剂通过抑制原位肿瘤细胞的发射速率来抑制转移发生,且药物并不影响原位瘤或转移灶的生长速率。模型结果表明,肺脏转移灶数量的降低大致与药物剂量的平方成正比,且l-SPD的药效系数(0.274kg/mg)大于FEN(0.0393kg/mg)。此PD模型能够定量描述FEN和l-SPD对乳腺癌肺转移疾病进展的影响,并且能够预测多个剂量下药物药效的时间过程。该研究对抗肿瘤转移药物的PD模型结构提供参考。

佐米曲坦的合成研究

佐米曲坦是一种具有很强选择性的 5 -HT1B/1D受体激动剂 ,用于治疗偏头痛 ,已在英国等上市 ,市场前景看好。该文研究了一条部分用一釜法的合成路线 ,以 (L) -苯丙氨酸为原料 ,经硝化、酯化、酰胺化、还原 (硝基 )、还原 (酯 )、环化、重氮化、还原 (重氮盐 )和费歇尔吲哚合成共九步反应得到佐米曲坦 ,总产率为 8.1%。作者改进了硝化反应的生产工艺 ,将酯化反应的产率由76 %提高到 92 % ,并尝试了新的 (S) - 4- (4-胺基苄基 ) - 2 -唑烷酮合成方法。

苯甲酸利扎曲坦的合成

目的合成一种新型的5-HT1B/1D受体激动剂。方法以三氮唑为起始原料,经过缩合、还原、肼化、缩合、甲基化5步反应制得利扎曲坦。结果合成收率高(23%),条件温和,目标化合物的结构经元素分析、质谱、氢谱和红外光谱确证,产品纯度可高达99%。

利拉鲁肽对2型糖尿病患者骨代谢的影响

目的:观察利拉鲁肽治疗前后2型糖尿病(T2DM)患者骨代谢指标的变化。方法:选取2017年5月至2019年5月新沂市人民医院内分泌科住院的2型糖尿病患者50例。单纯应用利拉鲁肽、或者根据血糖联合应用二甲双胍、拜唐苹、甘精胰岛素,治疗6个月,观察治疗效果。结果:治疗后FPG、2 h PG、HbAlc、BMI及血脂均较治疗前下降(P<0.05);治疗后空腹c肽(FCP)、餐后2小时C肽(PCP)、OC、25(OH)D3水平均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:利拉鲁肽可有效改善T2DM患者的血糖、血脂,减轻体重,改善胰岛功能,减轻胰岛素抵抗,并且能够改善骨代谢、促进骨形成。

利培酮添加不同剂量的阿立哌唑对稳定期精神分裂症患者认知功能的影响

目的 探求阿立哌唑的剂量对服用利培酮的稳定期门诊精神分裂症患者认知功能的影响。方法 将43例服用利培酮的稳定期门诊精神分裂症患者随机分为两组,对照组（n=22）添加（20~30）mg/d阿立哌唑,研究组（n=21）添加（5~15）mg/d阿立哌唑,治疗时间12周。分别用精神分裂症认知功能简明成套测评量表（BACS）中文版和阳性和阴性症状量表（PANSS）评估疗效,用副反应量表（TESS）评价治疗期间发生的不良反应。结果 两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义（P〉0.05）,利培酮添加（5~15）mg/d阿立哌唑对患者的部分认知功能和阴性症状有明显改善,而添加（20~30）mg/d阿立哌唑,尽管和前者一样能改善运动速度（MS）和阴性症状,但对工作记忆（WM）和执行功能（EF）有显著损害（P〈0.01）。结论 利培酮添加低剂量而非高剂量的阿立哌唑对认知功能改善最佳。这一结果仍需大量和长期的研究加以确定。

培高利特在帕金森病治疗中的不良反应及应注意的问题

培高利特是一种麦角类多巴胺受体激动剂，具有多巴胺D1、D2受体激动作用，可以绕过变性的神经元，直接刺激多巴胺受体，广泛用于帕金森病（Parkinson disease，PD）患者的早期单药治疗，或与左旋多巴联合应用，治疗晚期有运动障碍和症状波动的患者。该药于1994年在中国上市，目前已经进入基本医疗保险目录。

苹果酸阿莫曲坦的合成

对硝基氯苄经亚硫酸钠磺化、五氯化磷氯代、四氢吡咯取代、催化氢化、重氮化和还原制得4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼盐酸盐(7),与4-氯-1-羟基丁烷磺酸钠反应后,再经成腙、环合和甲基化"一锅法"制得阿莫曲坦粗品,经成富马酸盐纯化,再与苹果酸成盐制得苹果酸阿莫曲坦,总收率约6%(以对硝基氯苄计)。

治疗帕金森病的不同药物对基底节多巴胺能系统的影响

目的:应用99mTc -TRODAT 1SPECT显像多巴胺转运体(DAT)和13 1I -epideprideSPECT显像多巴胺D2 受体,研究早期帕金森(PD)病人中用不同药物单一治疗14个月的随访情况。方法:72例早期(Hoehn&YahrⅠ～Ⅱ级)PD患者双盲、区组随机化方法分为4组,分别给予苯海索6mg·d-1(n =15 ) ;L 多巴制剂(美多巴2 5 0’,每天2 .5片) (n =2 2 ) ;L deprenyl(司来吉兰7.5mg·d-1) (n =2 2 ) ;多巴胺受体激动剂培高利特0 .5mg·d-1(n =13 )并随访14个月。分别在基线,随访7和14个月时,进行临床评分,同时以99mTc -TRODAT 1和13 1I -epidepride为配体,应用SPECT功能显像各组患者基底节区DAT和多巴胺D2 受体,比较不同治疗方案对基底节多巴胺能系统的影响情况。结果:99mTc -TRODAT 1SPECT显像结果显示,苯海索组和多巴制剂治疗组在治疗14个月后,基底节DAT均显著降低(P <0 .0 5 ) ,司来吉兰治疗组和多巴受体激动剂组在治疗7和14个月后,基底节区DAT虽有降低,但与基线比较无统计学意义(P >0 .0 5 )。随访14个月时,与对照组(苯海索组)比,仅受体激动剂组患者基底节区DAT值较高(P <0 .0 5 ) ,即减少程度最小。13 1I- epideprideSPECT显像结果显示,随访7和14个月时各组和基线比较均无显著差异,各组间亦无明显差异。结论:早期PD患者中。