DNA主动去甲基化酶研究进展及药物开发

DNA甲基化是一种相对稳定且可遗传的表观遗传修饰,大量研究表明,DNA甲基化影响DNA的许多重要生物学功能,包括基因印迹、X染色体的失活、基因组稳定性的维持、转座子及逆转录转座子的沉默及组织特异性基因的沉默等,也与癌症、心血管疾病、代谢性疾病、炎症等疾病的发生发展过程相关,是当代表观遗传学研究比较清晰的部分。而作为其表观遗传调控平衡的DNA主动去甲基化现象是近几年研究开始探索的热点之一,DNA去甲基化能诱导基因的重新活化及功能表达,动植物细胞中均发现DNA主动去甲基化现象,目前其相关机制研究已获得不小进展。本文就目前DNA主动去甲基化及相关酶类的累积报道和文献进行综述,对DNA去甲基化调节机制进一步理解以期拓宽对表观遗传调控的认识,为开发药物介导DNA去甲基化过程从而参与治疗疾病提供了新的思考方向。

基于转录组和DNA甲基化组的白鲜碱致小鼠肝损伤的性别差异研究

背景白鲜碱是中药白鲜皮的主要成分,具有肝毒性,可诱导肝损伤。临床发现,白鲜碱致肝损伤的发病率女性高于男性。目的绘制DNA甲基化组及转录组图谱,探索白鲜碱致肝损伤性别差异的调控机制。方法构建白鲜碱诱导的肝损伤雌性和雄性小鼠模型,对小鼠肝进行转录组测序(RNA-sequencing,RNA-seq)和全基因组重亚硫酸盐测序(whole genome bisulfite sequencing,WGBS),探究雌性与雄性小鼠肝经白鲜碱诱导损伤后的差异信号通路和DNA甲基化调控的变化。结果白鲜碱会额外激活雌性小鼠肝的外源性药物分解代谢及脂肪酸代谢,并导致雌性小鼠肝全局性的DNA高甲基化。行使外源性药物分解代谢、脂肪酸代谢的核心基因Cyp2d9,Cyp2c67因基因体区域发生DNA高甲基化(diff.Methy=0.326,diff.Methy=0.355)而被促进表达(log2FC=4.247,P<0.001;log2FC=3.331,P<0.001)。结论白鲜碱导致雌性小鼠肝发生全局性的DNA高甲基化,从而上调肝分解代谢外源性药物、脂肪酸等功能,可能是白鲜碱导致雌性小鼠更易发肝损伤的原因。

DNA甲基化与肿瘤免疫逃逸:作用机制与治疗研究现状

肿瘤免疫逃逸是肿瘤恶性进展的关键阶段,也是肿瘤免疫治疗所面临的一个主要挑战。研究表明,DNA甲基化可通过影响肿瘤抗原、MHCⅠ类分子、免疫检查点分子和免疫基因的表达,以及巨噬细胞的募集和极化介导肿瘤免疫逃逸的发生与进展,是肿瘤有前途的治疗靶点。目前,DNA去甲基化药物在肿瘤治疗领域的应用取得了新的进展,包括与免疫检查点抑制剂(ICI)、其他免疫药物和化疗药物等的联合应用,以及纳米药物和肿瘤疫苗等多种新型药物的开发等。为促进DNA去甲基化药物作为抗肿瘤药物的发展,本文探讨了DNA甲基化在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及DNA去甲基化药物在实验室与临床相关试验研究现状,提出了改进措施和可能的研究方向。

异常DNA甲基化在慢性髓系白血病中的临床应用

DNA甲基化是一种人体内重要的生物化学过程,即在不改变DNA序列的情况下,基因表达发生可稳定遗传的变化。DNA甲基化状态的改变与众多生物过程有着紧密的关联,涵盖细胞增殖、细胞分化、胚胎发育、免疫性疾病及肿瘤的发生和发展等诸多生理和病理活动。特别是,异常DNA甲基化在慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)的发生、进程和预后中起关键作用。DNA甲基化在CML的诊断及治疗上显示出巨大潜力。深入了解DNA甲基化的具体机制,尤其是在CML患者中特定基因的DNA甲基化异常改变,有助于推动以DNA甲基化为基础的新型靶向治疗策略进入临床实践,从而有效地诊断并治疗CML患者。

基于DNA甲基化探讨非药物疗法防治阿尔茨海默病的可能机制

目前阿尔茨海默病(AD)的病因病机尚未完全明确,DNA甲基化作为表观遗传学组成部分之一,其可能参与了AD的发病过程。目前AD的一线药物仅可缓解症状,疗效和安全性均有待考证,尚无药物能够阻止AD进展。非药物疗法具有多层面、多途径、多靶点的特点,在早期防治AD中发挥关键作用,DNA甲基化调控可能参与了包括中医针灸、经颅电刺激、高压氧疗、运动、饮食等在内的非药物疗法防治AD的过程,其可能的干预机制主要包括调节β淀粉样蛋白的生成、抑制Tau蛋白的磷酸化、维持线粒体的正常功能、影响小胶质细胞的活化、调节关键蛋白表达、促进神经元发生分化与突触发育等。

DNA去甲基化药物研究现状

在肿瘤形成过程中,启动子区异常高甲基化的抑癌基因始终保持沉默、功能丧失,而启动子区去甲基化后抑癌基因则可以重新激活。因此,DNA去甲基化药物可治疗肿瘤。本文阐述了DNA甲基化与肿瘤的关系,以及DNA去甲基化药物的研究现状。

药物成瘾诱导相关大脑核团功能和行为改变的DNA甲基化机制

药物成瘾会导致相关神经环路的结构和功能长期改变。大量新的研究证据表明,在DNA序列不变的情况下,药物成瘾可通过影响不同亚型DNA甲基转移酶(DNMTs)的表达,使脑内多个相关核团发生DNA甲基化以及基因表达的改变,进而导致神经元功能的可塑性变化。因此,DNA甲基化被视作导致成瘾行为长期存在的可能机制之一。结合近几年来的重要发现,本文将重点讨论相关脑区的DNA甲基化在成瘾行为发生发展过程中的作用,以及成瘾药物影响DNA甲基化水平的可能机制,并试图提出可深入的研究展望。

抗精神病药物诱发代谢综合征的DNA甲基化研究进展

精神分裂症患者更易合并代谢综合征,其发生和发展可能与基因和环境相互作用有关。抗精神病药物是精神分裂症主要治疗手段,会引起相关基因DNA甲基化的改变,进而影响药物疗效或产生代谢不良反应。该文就DNA甲基化与精神分裂症合并代谢综合征之间的关系进行综述。

抗结核药物性肝损伤患者外周血基因组DNA甲基化差异的筛查和验证

目的采用基因甲基化芯片技术筛选抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug induced liver injury,ADLI)患者与非肝损伤患者间DNA差异甲基化基因位点。探讨DNA甲基化与ADLI发病机制的关系。方法选取2016年1月至2017年7月间唐山市第四医院治疗的肺结核初治患者共137例,分为ADLI组(n=65)、非ADLI组(n=72)。收集研究对象的临床一般资料及全血标本。选择其中14例(7例ADLI,7例非ADLI)患者,提取全血标本的DNA,利用Illumina 850K芯片技术检测病例组和对照组DNA的差异甲基化情况。对芯片筛选出差异较大的甲基化基因DUSP22、HLA-C,进一步在剩余的65例病例组和58例对照组中采用甲基化特异PCR(MSP)方法验证甲基化水平,并采用荧光定量PCR检测DUSP22、HLA-C基因的m RNA水平。结果共检测853 307个CpG位点,病例组和对照组差异显著的位点共1 012个,其中高甲基化位点254个,低甲基化位点758个,主要位于基因体区。聚类分析结果显示,在细胞黏附、金属离子结合等过程中存在大量甲基化差异基因。病例组与对照组人类双特异性磷酸酶DUSP22基因、人类白细胞抗原HLA-C基因的甲基化率差异均有统计学意义(65. 6%vs 36. 9%、37. 9%vs 58. 5%,P <0. 05),对照组中DUSP22 m RNA表达水平高于病例组,而HLA-C m RNA表达水平低于病例组。结论外周血中DUSP22、HLA-C基因DNA甲基化与ADLI的发生相关。

《中国肿瘤临床》文章荐读:DNA甲基化靶向药物在急性髓系白血病中的应用

DNA甲基化和组蛋白甲基化是急性髓系白血病（AML）表观遗传学调控的常见模式。近年来，AML的DNA甲基化研究促进了针对DNA甲基化的治疗药物的发展，给AML的治疗提供了更多选择。去甲基化药物目前已广泛应用于临床，但在合理用药上仍然存在较多误区，除了选择合适的剂量和疗程外，治疗前明确甲基化的基因位点非常重要。《中国肿瘤临床》2017年第2期“专家论坛”栏目，特邀北京医院血液科常乃柏教授，就目前在治疗AML方面，已进入或即将进入到临床抗甲基化药物的最新研究以及进展做一综述。

《中国肿瘤临床》文章荐读:DNA甲基化靶向药物在急性髓系白血病中的应用

DNA甲基化和组蛋白甲基化是急性髓系白血病（AML）表观遗传学调控的常见模式。近年来,AML的DNA甲基化研究促进了针对DNA甲基化的治疗药物的发展,给AML的治疗提供了更多选择。去甲基化药物目前已广泛应用于临床,但在合理用药上仍然存在较多误区,除了选择合适的剂量和疗程外,治疗前明确甲基化的基因位点非常重要。《中国肿瘤临床》2017年第2期“专家论坛”栏目,特邀北京医院血液科常乃柏教授,就目前在治疗AML方面，已进入或即将进入到II盏床的抗甲基化药物的最新研究及进展做一综述。

上海科学家揭秘DNA中胞嘧啶甲基化和去甲基化过程，对研发癌症等的治疗药物提供了新思路

据2011年8月10日《上海科技报》报道，由中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所徐国良研究组在最新一期美国《科学》杂志上发表研究报告，公布了他们的这一研究成果。

DNA甲基化在肿瘤诊断和治疗中的研究进展

DNA甲基化在基因表达调控、基因突变、细胞增殖、分化以及基因印迹等方面与肿瘤的发生发展有着密切的联系。抑癌基因的高甲基化和特异癌基因的低甲基化是目前肿瘤中DNA甲基化异常的主要形式。通过诱导癌基因和抑癌基因的DNA甲基化可抑制肿瘤的生长及癌基因的表达,是目前抗肿瘤治疗和诊断的新思路。本文就癌基因及抑癌基因的甲基化治疗和诊断在临床前的研究进展做一综述。

DNA去甲基化引起人二倍体成纤维细胞端区缩短并加速衰老进程

目的 :研究DNA甲基化水平变化对细胞衰老进程和端区长度的影响。方法 :从细胞形态和Southern印迹杂交测定端区长度两方面观察 5 氮胞苷处理对人胚肺二倍体成纤维细胞衰老进程的影响。结果 :5 氮胞苷处理使老年细胞衰老表型更为突出 ,其端区长度缩短较年轻细胞亦为显著 (约为对照细胞的 96 % )。结论

DNA甲基化对Syk表达和肿瘤侵袭转移影响的研究进展

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)基因最早于1991年由日本学者Taniguchi等[1]从猪脾cDNA克隆出来,在此基础上人的Syk基因也被成功克隆,

骨髓增生异常综合征的基因甲基化与去甲基化药物应用的研究现状

骨髓增生异常综合征（myelodyspla sticsyndrome，MDS）是一种较常见的血液系统恶性疾病，以骨髓造血细胞发育异常、无效造血和外周血细胞减少为特征的多阶段、多因素干细胞克隆紊乱性疾病。MDS的分子发病机制以及如何转变为白血病的机制尚不清楚。近年来，随着表观遗传学的进展，MDS的基因甲基化及应用去甲基化药物治疗该病的研究取得明显进步，使患者的治疗效果在一定程度上获得改善。

过敏者外周血DNA甲基化差异

目的通过研究头孢类药物过敏性休克死亡者外周血有核细胞DNA甲基化情况,为药物过敏性休克死亡的法医学诊断提供新的研究方向和依据。方法运用甲基化芯片检测头孢类药物过敏性休克死亡者和免疫正常者外周血有核细胞DNA甲基化情况。使用R语言methylkit、ChAMP包分别对测序数据、芯片数据进行DNA甲基化差异分析,运用随机森林算法对所得DNA甲基化差异位点重要性进行评估。结果在ETS1、PRR23B、GNAS等基因座上获得与头孢类药物过敏高度相关的DNA甲基化差异位点。结论头孢类药物过敏与DNA甲基化相关,DNA甲基化有望成为过敏性休克死亡的法医学鉴定新策略。

DNA甲基化及其靶向治疗在急性髓系白血病中的研究进展

急性髓细胞白血病（ AML ）的发生、发展不仅与基因突变相关，亦与异常的表观遗传调控有着密切的联系，其中DNA甲基化是基因组表观遗传修饰的重要机制之一。异常的DNA甲基化可能会引起癌基因的活化以及抑癌基因的失活，导致白血病的发生。与AML相关的DNA甲基化酶突变具有一定的特点，同时AML重现性基因改变与甲基化异常也具有一定的相关性。某些融合基因能够改变DNA甲基化状态，参与白血病的发病。此外，AML患者对化疗耐药也与基因甲基化状态的改变有关。由于表观遗传学修饰具有可逆性，针对其异常的靶向治疗已成为目前研究的热点。