2种喜树碱类拓扑异构酶1抑制剂ADE信号的挖掘与分析

目的对2种喜树碱类拓扑异构酶1抑制剂伊立替康和托泊替康的药物不良事件(ADE)信号进行挖掘与分析,为临床安全用药提供参考。方法基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库,提取2004年1月1日至2023年3月31日上述2种药物的ADE报告数据。对数据进行处理后,采用报告比值比法联合贝叶斯置信传播神经网络法进行信号挖掘,并进行分析。结果共筛选出相关ADE报告14738份,其中伊立替康11483份,托泊替康3255份。伊立替康的ADE报告性别以男性为主,托泊替康以女性为主;两药的使用患者年龄均主要集中于45~<75岁。共检测出847个信号,累及24个系统器官分类(SOC)。其中,伊立替康检测出565个信号,累及24个SOC,主要集中于胃肠系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、血液及淋巴系统疾病等;报告频数最多的ADE为腹泻,信号强度最大的ADE为胆碱能综合征。托泊替康检测出282个信号,累及22个SOC,主要集中于全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查、血液及淋巴系统疾病、胃肠系统疾病等;报告频数较多的ADE为死亡和贫血,信号强度最大的ADE为发热性骨髓再生障碍。伊立替康的转移性结肠直肠癌、外周感觉神经病、脂肪性肝炎等ADE和托泊替康的虹膜萎缩、视网膜变性、玻璃体积血等ADE均未在各自说明书中提及。结论伊立替康和托泊替康的ADE主要累及消化系统和血液系统,临床上应重点监测;伊立替康所引起的胆碱能综合征应引起关注。除此之外,使用伊立替康的患者还应关注转移性结肠直肠癌、外周感觉神经病、脂肪性肝炎、蛋白尿等ADE,使用托泊替康的患者应加强眼器官疾病的监测,以确保用药安全。

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展

目的对DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I,Topo I)抑制剂的种类,构效关系进行总结,以期对于研究DNA Topo I抑制剂药物提供参考。方法通过系统文献调研,以近年来50余篇文献为依据进行归纳总结。结果肿瘤细胞中DNA Topo I的表达过度,以DNA Topo I作为抗肿瘤药物的靶点非常有效,研究表明此类药物大多都具有较好的抗肿瘤活性。结论以研究DNA Topo I抑制剂作为抗肿瘤药物的研究方向具有很广阔的研究空间。

DNA拓扑异构酶抑制剂

DNA拓扑异构酶是一种广泛存在于真核细胞和原核细胞中的重要生物酶,对DNA转录、复制、染色体分离及基因表达等过程中的DNA拓扑结构起着重要的调控作用。研究发现,与正常细胞不同,DNA拓扑异构酶在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达,而许多抗肿瘤药物的作用机制也与DNA拓扑异构酶密切相关,因此它作为抗肿瘤药物的重要靶点引起了研究者的广泛关注。本文对DNA拓扑异构酶的结构、分类及生物功能进行了简要的归纳,总结了近年来DNA拓扑异构酶抑制剂的研究进展,并重点对金属配合物作为DNA拓扑异构酶抑制剂的研究现状进行了详细的介绍。

喜树中两个DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(英文)

目的以生物活性为向导在喜树中寻找天然的DNA拓扑异构酶I抑制剂。方法用各种层析方法和波谱方法从喜树中分离并鉴定了14个化合物。结果其结构分别鉴定为喜树碱(1),肌醇(2),喜果苷(3),3′甲基3,4O,O亚甲基鞣花酸4′OβD吡喃葡萄糖苷(4),2氧1,2二氢喹啉4酸(5),马钱子酸(6),4甲基1,2环己烷二甲醇(7),strictosamide(8),獐芽菜苷(9),乙酰胺(10),氯原酸(11),strictosidinicacid(12),1咖啡酰基奎宁酸(13)和10羟基喜树碱(14)。结论化合物413为首次从该植物中分得,化合物4的核磁数据在文献[5]中有误,本文对其进行了重新归属。经体外活性测试,化合物1对DNA拓扑异构酶Ⅰ有中等程度的抑制作用,化合物4,14对DNA拓扑异构酶I有强的抑制作用。

肿瘤细胞对DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的耐药研究进展

DNA拓扑异构酶(Topo)抑制剂作为一种新的抗癌靶点,在恶性肿瘤的治疗中有广阔的应用前景,然而耐药性的出现极大限制了其临床应用。Topo分Ⅰ,Ⅱ两型,就Topo Ⅰ抑制剂的耐药机理及可能的逆转途径进行综述。

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅰ (TopoⅠ )参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程 ,已成为极其重要的抗癌药物研究新靶点。目前 ,美国国立癌症研究所药物机制分析电脑网络系统已将TopoⅠ抑制剂列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。近年来 ,TopoⅠ抑制剂研究出现了新的高潮 ,已有数个喜树碱类化合物进入临床研究 ,还发现了一些结构新颖、活性较好的非喜树碱类TopoⅠ抑制剂。本文简单介绍TopoⅠ的拓扑结构与活性位点 。

DNA拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的结构特性及抑制剂的研究进展

介绍了DNA拓扑异构酶I和II的结构与特性及DNA拓扑异构酶的不同作用机制及其研究进展,并对其各自抑制剂的类型和特点进行了综述,简要介绍了抑制剂的研究现状和应用前景.

DNA 拓扑异构酶抑制剂在逆转肿瘤多药耐药性中的研究进展

DNA拓扑异构酶(DNA topoisomerase,Topo)是细胞凋亡过程中关键的核内酶,Topo抑制剂通过作用于Topo抑制肿瘤的活性。然而在临床中,单独使用一种Topo抑制剂常常引发多药耐药性。研究证明,两种Topo抑制剂联合用药存在协同作用可以逆转这种多药耐药性,但这种联合与药物组配、肿瘤特点和给药顺序密切相关,本文就这种联合用药在逆转肿瘤多药耐药中的研究进展做一综述。

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究

测试了172种化合物对拓扑酶Ⅰ的抑制作用,发现聚阴离子DIVEMA、FMA、FMAHA及中药盐酸小檗碱、槲皮素、黄岑素甙、楤木皂甙A及昆明山海棠总提出物对拓扑酶Ⅰ有抑制作用,其中聚阴离子的抑制作用特别强烈,

DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂研究进展

在DNA复制,转录和有丝分裂等重要的生命过程中,拓扑异构酶Ⅱ是一种重要的酶。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂是一种重要的药物,用于包括乳腺癌,肺癌,睾丸癌,淋巴瘤和肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。本文综述了几种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的作用机制,毒性,药理和临床应用,这些抑制剂包括依托泊苷,替尼泊苷,多柔比星,柔红霉素,表柔比星,伊达比星和米托蒽醌。本文将着重讲述关于这些药物以及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的发展情况的新信息。

拓扑异构酶1及其喜树碱类抑制剂的临床研究进展

DNA拓扑异构酶1(Top 1)是一种重要的核酶,在DNA复制、转录、重组、修复、染色质组装和染色体分离等细胞代谢过程中,控制和修饰DNA拓扑结构。而且,Top1在多种肿瘤细胞中均过度表达。Top 1作为抗肿瘤药物靶点的确认,促进了新型抗肿瘤药物的发展。目前,研究最多的Top 1抑制剂主要是喜树碱类,已有3个喜树碱类药物上市(拓扑替康、伊立替康和贝洛替康)。本文对Top 1结构和功能的最新研究结果及其喜树碱类抑制剂的近期临床研究进展进行综述。

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂对K562细胞的杀伤与诱导凋亡作用

背景与目的:近年发现,拓扑异构酶Ⅰ抑制剂对加速期或急变期的慢性髓细胞白血病有较好疗效。为了深入理解拓扑异构酶Ⅰ抑制剂这一新的药理作用,本研究采用具有慢性髓细胞白血病特征性异常染色体犤t(9;22)犦的K562细胞株为实验对象,进一步探讨拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康(topotecan)对靶细胞的杀伤与诱导凋亡活性。方法:采用MTT法测定拓扑替康对K562细胞的杀伤作用;通过形态学与AnnexinVFITC染色,研究拓扑替康对靶细胞的促凋亡活性;采用caspase-8特异性抑制剂IETD-fmk,分析拓扑替康介导的细胞杀伤或凋亡和caspase活化的关系。结果:经0.15μmol/L拓扑替康处理至12、24、48及72h时,K562细胞的存活率与对照相比,逐渐降至(92±36)%犤P>0.05vs(94±27)%犦、(68±21)%犤P<0.05vs(119±13)%犦、(54±15)%犤P<0.05vs(132±31)%犦及(21±10)%犤P<0.01vs(114±19)%犦;同时,靶细胞出现磷脂酰丝氨酸外翻、细胞固缩、染色质边集、核碎裂,最终解离为大量凋亡小体;经caspase-8抑制剂与拓扑替康联合处理至24、48h时,K562细胞的存活率依然维持在(95±29)%与(87±11)%,后者显著高于单用拓扑替康者犤P<0.05vs(54±15)%犦,且无明确的凋亡小体形成。

紫草素对DNA拓扑异构酶Ⅰ活性的抑制作用和诱导人白血病K562细胞的凋亡(英文)

目的 :研究紫草素对DNA拓扑异构酶I催化活性和K5 6 2白血病细胞凋亡的影响。方法 :从K5 6 2白血病细胞提取拓扑异构酶I,通过DNA解螺旋试验评价该药对拓扑异构酶I催化活性的抑制作用。用MTT法测定了该药对K5 6 2白血病细胞增殖的抑制作用。应用流式细胞术和琼脂糖凝胶电泳观察了该药对细胞凋亡的诱导作用。结果 :紫草素可显著抑制拓扑异构酶I的解螺旋活性 (IC50 =75 0 μmol/L)。该药能显著抑制K5 6 2的细胞增殖 ,并随剂量增大而抑制作用增强。紫草素 0 3～ 3μmol/L对K5 6 2细胞作用 2 4h后 ,其凋亡率为 2 0 %～ 70 %。琼脂糖凝胶电泳出现典型的DNA“lad der”。结论 :紫草素显著抑制拓扑异构酶I的催化活性 ,并能诱导K5 6

拓扑异构酶Ι抑制剂诱导白血病HL60/VCR耐药细胞凋亡的研究

目的 研究拓扑异构酶I抑制剂 (topotecan ;TPT)对白血病耐药细胞HL6 0 /VCR诱导凋亡的作用。方法 瑞氏 吉姆萨染色和吖啶橙 /溴化乙啶 (AO/EB)染色进行形态观察 ,采用TUNNEL、流式细胞仪检测细胞周期和AnnexinV观察TPT对HL6 0 /VCR细胞的抑制效应和促凋亡作用。WesternBlot检测bcl 2、活化的caspase 3和P糖蛋白 (Pgp)的表达变化。 结果 经TPT处理后的HL6 0 /VCR细胞 ,在光镜和AO/EB染色中均可见到典型的凋亡细胞形态学改变 ,并具有时间和剂量依赖性 ;AnnexinV染色后能检测到早期凋亡细胞 (2 6 .8% ) ,细胞周期显示 :G1期细胞比例增高 ,S期减低 ,并有 2 1.8%凋亡峰 ;TUNNEL能检测到 (6 2 .2± 3.5 ) %的阳性细胞 ;伴有活化的caspase 3的表达和bcl 2的下调 ,而Pgp的表达在细胞凋亡前后无变化。结论 TPT能诱导白血病耐药细胞凋亡 ,该过程伴有caspase 3的活化和bcl 2的表达下调。

拓扑异构酶抑制剂——一种新型的抗肿瘤药物

拓扑异构酶控制、维持和修饰DNA拓扑结构。拓扑异构酶抑制剂通过作用于拓扑异构酶 ,对很多肿瘤发挥抑制活性。论述了拓扑异构酶抑制剂的作用机理、杀伤肿瘤细胞的机制及耐药性问题。

高良姜素对肺癌肿瘤细胞DNA拓扑异构酶的抑制及细胞杀伤作用

目的:探讨高良姜素对肺癌肿瘤细胞DNA拓扑异构酶(Topo I)的活性的影响及对肺癌肿瘤细胞株A549和H46生长的抑制作用。方法:采用MTT法研究高良姜素对肺癌肿瘤细胞株A549和H46生长的抑制作用,利用琼脂糖凝胶电泳法测定高良姜素对Topo I活性的影响,在此基础上通过荧光光谱和分子对接研究高良姜素与Topo I的相互作用机制,最后进一步探讨高良姜素对Topo I结构的影响。结果:高良姜素对肺癌肿瘤细胞株A549和H46的生长起抑制作用(半抑制率IC50分别为0.221 mmol/L和0.173 mmol/L);琼脂糖凝胶电泳显示高良姜素对Topo I的活性有较好的抑制作用;荧光光谱分析显示高良姜素能显著猝灭Topo I的荧光,且疏水作用力是二者相互作用的主要驱动力;圆二色谱分析表明高良姜素诱导Topo I构象的解折叠,使α-螺旋含量增加,而不利于其形成活性中心,进而导致Topo I活性的降低;分子模拟结果表明:高良姜素能够优先结合到Topo I的活性中心附近,并与催化基团Arg364和Asn352形成氢键。结论:高良姜素能够抑制Topo I的活性,而使肿瘤细胞DNA单链解旋的速率降低,从而在诱导肺癌肿瘤细胞株A549和H46凋亡的过程中起重要作用。

高喜树碱——极具开发价值的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)是细胞生存的必需酶，多种肿瘤细胞中TopoⅠ的含量远高于正常细胞，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。喜树碱类化合物是最重要的TopoⅠ抑制剂，也是世界抗肿瘤药物研究的热点之一。