DNA编码化合物库在药物筛选和发现中的研究与应用

如用传统化合物库进行高通量筛选得到先导化合物,需要储存和处理成千上万化合物,识别与靶蛋白特异性结合的分子通常工作量巨大。而DNA编码化学库(DEL)是有机小分子的集合,它们以共价键方式与DNA标签偶联,带有独特DNA分子编码。该技术可以构建和筛选规模空前的组合化合物库,通过对蛋白质靶标亲和筛选以及高通量测序解码,从而高效、低耗地发现许多不同的亲和配体分子。本文综述了DEL技术特点,其构建和筛选方法以及在学术及工业领域的应用,并对其发展及未来进行展望。

DNA编码化合物库技术新进展及其在生物医药领域的应用与展望

随着医药领域对靶向调节特定生命活动过程的新分子化合物的需求日益增加,高效、低成本地发现亲和配体分子的新型小分子药物筛选技术——DNA编码的化合物库(DNA encoded compound library,DEL)筛选技术应运而生。DEL作为组合化合物库,可以是简单小分子化合物的集合,也可以是具有高级空间结构的复杂小分子库,每个化合物都以共价方式与特异的DNA序列偶联,因而可将库中所有化合物与靶标蛋白进行合并筛选,随后使用高通量测序对DNA编码序列进行测序来鉴定结合的配体分子。近年来,应用DEL技术筛选开发候选药物的例子已越来越多地被报道,本文回顾和总结了DEL技术的实施流程,特别是DEL库构建和亲和筛选方法的最新研究进展,展示了利用DEL技术筛选开发的最新亲和配体分子,并对DEL技术在生命科学领域的应用前景作了展望。

小分子药物筛选技术研究现状及其应用进展

小分子药物筛选技术伴随着药物的发现正在不断更新和拓展,药物筛选技术的创新可以提高研发效率和成功率、缩短研发周期、降低成本。从基于已知活性化合物和高通量筛选等传统筛选技术,到基于结构的药物发现、基于片段的药物发现、DNA编码化合物库、蛋白降解靶向联合体等新技术,小分子药物筛选技术在不断拓宽小分子药物的市场潜力。该文将介绍目前小分子药物筛选技术整体现状,系统综述各技术及其优劣势,为小分子药物筛选新技术的发展提供重要参考。

毛细管电泳药物筛选方法与技术

毛细管电泳(CE)在新药研发领域显示着重要的应用前景。CE使用水溶液介质作为实验体系,保证了药物筛选在类似于生命介质的环境中进行,优于其他传统体外仪器筛选方法。除了维持被筛选分子和作用对象的生物活性外,CE筛选过程着重突出配体与受体之间的相互作用。毛细管电泳药物筛选瞄准与药理学理论相关的重要参数,如结合常数Kb、结合速率常数Kon和解离速率常数Koff,有利于模拟并预测机体内靶标与药物之间的相互作用过程。该文回顾了毛细管电泳进行药物筛选的历史,评述了毛细管电泳药物筛选方法所依据的理论和相对成熟的各种常用方法,并抽取了部分典型实例以及相关技术进行说明,对以亲和毛细管电泳、动力学毛细管电泳为手段的药物筛选方法进行了介绍,包括分子和细胞层次的药物筛选,以及针对不同类型的候选药物的研究工作都有提及。毛细管电泳与多种技术的联用,包括与质谱以及化学发光等联用发挥了更大的效能。联用方法还应用于中药有效成分的筛选。毛细管电泳在DNA编码化合物库筛选中将有良好应用前景。馏分收集的发展为筛选药物提供了广阔前景,它配合指数富集配体系统进化技术为毛细管电泳药物筛选提供了更多可能。总之,毛细管电泳多样可选的药物筛选方法和技术将为新概念的药物筛选与药物评价提供有力支撑。