DNA编码化合物库技术新进展及其在生物医药领域的应用与展望

随着医药领域对靶向调节特定生命活动过程的新分子化合物的需求日益增加,高效、低成本地发现亲和配体分子的新型小分子药物筛选技术——DNA编码的化合物库(DNA encoded compound library,DEL)筛选技术应运而生。DEL作为组合化合物库,可以是简单小分子化合物的集合,也可以是具有高级空间结构的复杂小分子库,每个化合物都以共价方式与特异的DNA序列偶联,因而可将库中所有化合物与靶标蛋白进行合并筛选,随后使用高通量测序对DNA编码序列进行测序来鉴定结合的配体分子。近年来,应用DEL技术筛选开发候选药物的例子已越来越多地被报道,本文回顾和总结了DEL技术的实施流程,特别是DEL库构建和亲和筛选方法的最新研究进展,展示了利用DEL技术筛选开发的最新亲和配体分子,并对DEL技术在生命科学领域的应用前景作了展望。

拜耳与成都先导签订基于DNA编码化合物库技术的新药研发合作协议

2018年12月20日,成都先导药物开发有限公司(以下简称“成都先导”)宣布与拜耳旗下作物科学事业部达成新药研发合作,以期针对拜耳关注的靶点发现全新结构的小分子化合物。基于此协议,成都先导将充分利用以DNA编码化合物库(DNAEncoded Library,下简称“DEL”)设计、合成及筛选为核心的先进技术平台为拜耳筛选新的先导化合物。依据协议,成都先导将收到首付款及后续里程碑款,具体金额未批露。

DNA编码化合物库在药物筛选和发现中的研究与应用

如用传统化合物库进行高通量筛选得到先导化合物,需要储存和处理成千上万化合物,识别与靶蛋白特异性结合的分子通常工作量巨大。而DNA编码化学库(DEL)是有机小分子的集合,它们以共价键方式与DNA标签偶联,带有独特DNA分子编码。该技术可以构建和筛选规模空前的组合化合物库,通过对蛋白质靶标亲和筛选以及高通量测序解码,从而高效、低耗地发现许多不同的亲和配体分子。本文综述了DEL技术特点,其构建和筛选方法以及在学术及工业领域的应用,并对其发展及未来进行展望。

小分子药物筛选技术研究现状及其应用进展

小分子药物筛选技术伴随着药物的发现正在不断更新和拓展,药物筛选技术的创新可以提高研发效率和成功率、缩短研发周期、降低成本。从基于已知活性化合物和高通量筛选等传统筛选技术,到基于结构的药物发现、基于片段的药物发现、DNA编码化合物库、蛋白降解靶向联合体等新技术,小分子药物筛选技术在不断拓宽小分子药物的市场潜力。该文将介绍目前小分子药物筛选技术整体现状,系统综述各技术及其优劣势,为小分子药物筛选新技术的发展提供重要参考。

与核酸兼容的化学反应开发进展

DNA编码化合物库(DNA-Encoded Library,DEL)技术作为一种新兴的小分子药物筛选手段已经成为新药研发中不可或缺的重要技术平台。与核酸兼容(on-DNA)的化学反应对于构建具有丰富化学空间和结构多样性的DEL具有重要意义。近年来,on-DNA化学反应的数量不断增加,极大地拓宽了可用于DEL构建的化学反应范畴。同时,一系列创新性的反应方法,诸如光催化、固相合成以及生物合成等,亦在on-DNA化学反应领域不断涌现,进一步推动了该领域的发展。本文系统综述了近年来金属催化的on-DNA化学反应,包括:C(sp^(2))—C(sp^(2))键生成反应、C(sp^(3))—C(sp^(3))键生成反应、C(sp^(2))—C(sp^(3))键生成反应以及C(sp^(2))—X键生成反应;采用目标导向合成策略和多样性导向合成策略合成具有单环、稠环、螺环等on-DNA优势骨架;光催化和酶催化on-DNA化学反应等的研究进展。然而,目前开发的on-DNA化学反应仍然存在诸如与核酸的兼容性、底物适用性等问题,开发更高效、更稳定且能在温和条件下进行的on-DNA化学反应,发展新型的on-DNA化学反应类型,以及结合高通量筛选和计算机辅助的on-DNA反应开发仍然具有重要意义。

《Science》:男性避孕药研究新突破,可实现安全可逆的非激素性避孕

近日,一篇发表在《Science》上的研究显示,携带丝氨酸/苏氨酸激酶33(serine/threonine kinase 33,STK33)纯合突变的男性由于精子形态和运动异常而无法生育。由此,该研究筛选了包含数十亿化合物的DNA编码化合物库,从中发现并改造出一种高效且特异性的STK33抑制剂CDD-2807。

毛细管电泳药物筛选方法与技术

毛细管电泳(CE)在新药研发领域显示着重要的应用前景。CE使用水溶液介质作为实验体系,保证了药物筛选在类似于生命介质的环境中进行,优于其他传统体外仪器筛选方法。除了维持被筛选分子和作用对象的生物活性外,CE筛选过程着重突出配体与受体之间的相互作用。毛细管电泳药物筛选瞄准与药理学理论相关的重要参数,如结合常数Kb、结合速率常数Kon和解离速率常数Koff,有利于模拟并预测机体内靶标与药物之间的相互作用过程。该文回顾了毛细管电泳进行药物筛选的历史,评述了毛细管电泳药物筛选方法所依据的理论和相对成熟的各种常用方法,并抽取了部分典型实例以及相关技术进行说明,对以亲和毛细管电泳、动力学毛细管电泳为手段的药物筛选方法进行了介绍,包括分子和细胞层次的药物筛选,以及针对不同类型的候选药物的研究工作都有提及。毛细管电泳与多种技术的联用,包括与质谱以及化学发光等联用发挥了更大的效能。联用方法还应用于中药有效成分的筛选。毛细管电泳在DNA编码化合物库筛选中将有良好应用前景。馏分收集的发展为筛选药物提供了广阔前景,它配合指数富集配体系统进化技术为毛细管电泳药物筛选提供了更多可能。总之,毛细管电泳多样可选的药物筛选方法和技术将为新概念的药物筛选与药物评价提供有力支撑。

科技信息

北京大学李笑字课题组在DNA编码分子库方面取得进展 DNA编码分子库（DNA—Encoded Library，DEL）把DNA分子作为一种条形码，对分子库中的化合物进行编码。当今DEL已经实现在几十个微升的体积中包含上千万甚至上百亿个不同的化合物；并且不依赖于复杂的设备，能够在常规实验室中实现对药物靶点的高通量筛选。DEL不仅仅限于基础研究，并且被国内外主要的药企广泛采用，成为药物研发中获得先导化合物的一种重要手段。然而，DNA编码分子库的筛选一般要求对蛋白质进行修饰、纯化、

李亦舟:寻找药物筛选的“万能钥匙”

最近，对31岁的李亦舟来说，可谓双喜临门。这位重庆大学药学院研究员迎来了自己与妻子的可爱宝贝，而另一个“宝贝”——他和团队的研究成果也于近日出炉。李亦舟团队和瑞士苏黎世联邦理工学院达里奥-内里（Dario Neri）教授实验室合作，采用DNA编码分子库技术，实现了“扫条码找新药”，有望大幅缩短创新药物的研发周期。这一研究成果发表在《自然-化学》杂志上，这也是重庆大学科研人员首次以第一通讯作者身份在该杂志发表论文。

建平台全球领先 搞创新自有妙招——记成都先导药物开发有限公司董事长李进

成都先导药物开发有限公司，一个海归创业企业，依托“DNA编码小分子化合物库合成与先导化合物筛选创新平台”，建立了我国首个以此为基础的“药物种子库”，填补了原创化合物筛选的空白．为中国药企找到了一条由产业链“底层”迈向“高端”的快速通道。