DNM1L基因变异致线粒体和过氧化物酶体裂变缺陷相关脑病 1例

DNM1L基因变异所致线粒体和过氧化物酶体裂变缺陷相关脑病是一种罕见的、致死性的癫痫性脑病,具有临床表型和遗传异质性特点。急性期为药物难治性癫痫,预后差,可遗留严重神经系统后遗症。现报道1例经基因确诊的线粒体和过氧化物酶体裂变缺陷相关脑病患者,总结其临床资料及诊治过程,并进行文献复习,以提高对该疾病的认识。

DNM1L基因变异致线粒体和过氧化物酶体裂变1缺陷相关脑病(附1例报告及文献复习)

目的总结DNM1L基因变异所致线粒体和过氧化物酶体裂变1缺陷相关脑病(EMPF1)的临床表型和基因突变特点。方法回顾性分析1例EMPF1患儿临床资料,以“Encephalopathy due to defective mitochondrial peroxisomal fission1”、“EMPF1”、“线粒体和过氧化物酶体裂变1缺陷相关脑病”、“DNM1L”等为关键词检索美国国立医学图书馆生物医学文献数据库(PubMed)、万方数据知识服务平台和中国知网中国知识基础设施工程(CNKI)等数据库相关文献并进行讨论。结果患儿为3岁女性,反复癫(局灶性)发作为主要症状,使用多种抗癫药物治疗效果欠佳,自幼精细运动及语言发育落后于正常同龄儿童。基因检测提示存在DNM1L基因(NM_012062.4)c.1207C>T(p.R403C)位点杂合错义突变,国内外文献报道该突变位点为导致EMPF1的致病性突变。截至2021年5月,检索文献共报道37例DNM1L基因突变相关EMPF1病例,常见表型为发育障碍、难治性癫和癫持续状态,部分患儿存在肌张力障碍、共济失调、疼痛敏感度降低、心肌病、自主神经病变以及视神经萎缩等非神经系统功能障碍。结论EMPF1由致病性DNM1L基因突变所致,临床表型存在异质性;详细的临床评估结合基因检测有助于早期诊断,确诊患儿需注意筛查神经系统以外的症状。

一例线粒体过氧化物酶分裂缺陷致死性脑病患儿的DNM1L基因变异分析

目的对1例线粒体过氧化物酶分裂缺陷致死性脑病患儿的临床特征及DNM1L基因变异进行分析,明确其可能的致病原因,为临床诊断提供依据。方法选择四川大学华西第二医院确诊的1例线粒体过氧化物酶分裂缺陷致死性脑病患儿,分析临床表现、实验室检查及DNM1L基因变异情况。结果患儿主要表现为发热、头痛、呕吐,随即出现抽搐及进行性意识障碍;脑电图示背景波慢化,广泛性尖或棘(慢)波、多形慢波发放;头颅MRI示脑沟加深、侧脑室扩张,脑内多发斑片状信号异常;全外显子测序结果显示DNM1L基因存在c.1207C>T(p.Arg403Cys)杂合错义变异,Sanger测序验证其父母均未检测到该变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,c.1207 C>T判定为致病性变异(PS1+PS2+PM2+PP3)。予丙种球蛋白、糖皮质激素、"线粒体鸡尾酒疗法"及抗癫痫治疗后,患儿癫痫发作较前减少,意识水平好转。结论DNM1L基因c.1207 C>T变异可能为患儿的致病原因,基因检测结果为患儿的临床诊断提供了依据。

DNM1L基因变异致线粒体过氧化物酶体裂殖缺陷型致死性脑病1型三例并文献复习

目的探讨DNM1L基因R403C位点变异所致儿童期起病的线粒体过氧化物酶体裂殖缺陷型致死性脑病1型(EMPF1)的临床特征。方法回顾性总结2018年2月至2020年2月于中南大学湘雅医院儿科就诊的3例DNM1L基因R403C位点变异导致的EMPF1患儿的临床资料。以“DNM1L”“EMPF1”“encephalopathy,lethal,due to defective mitochondrial peroxisomal fission 1”或“线粒体过氧化物酶体裂殖缺陷型致死性脑病1型”为检索词分别查阅在线人类孟德尔遗传数据库、PubMed数据库、中国知网数据库及万方数据库建库至2020年7月相关文献,总结DNM1L基因R403C位点变异患儿临床表现、实验室及影像学检查、治疗及预后特点。结果例1男,7岁时咳嗽不伴发热9 d后出现抽搐,表现为全面强直阵挛发作,后转变为局灶性癫痫持续状态、局灶性肌阵挛,多种抗癫痫药物及止惊药物联合治疗后无效,起病后第2周死亡。例2男,7岁时“扁桃体炎”10 d后出现抽搐,表现为局灶继发全面强直阵挛发作,后转变为局灶性癫痫持续状态、局灶性肌阵挛,多种抗癫痫药物及止惊药物、生酮饮食、甲泼尼龙治疗后反应欠佳,监护室治疗期间合并多重耐药菌感染,起病1个月后死亡。例3女,3岁5月龄时“病毒性肺炎”2周后出现抽搐,表现为局灶性阵挛发作,后转变为局灶性癫痫持续状态,多种抗癫痫药物及止惊药物、生酮饮食治疗后改善不佳,起病3个月后死亡。3例患儿起病后早期头颅磁共振成像均提示颅内多发T1加权像低信号,T2加权像、液体衰减反转恢复序列、弥散加权像高信号灶,急性期后头颅磁共振成像可见弥漫性脑萎缩。血代谢、脑脊液免疫相关检查均无异常。遗传学检查提示DNM1L基因存在NM_012062.4:c.1207C>T,p.R403C新发、杂合、错义变异,结合临床表现,均明确诊断为EMPF1。文献检索未见国内报道,R403C位点变异国外文献8篇11例,总结包含本组3例的14例患儿临床表现,其中起病前有感染病史8例,轻、中度智力或运动发育落后8例。14例患儿均有癫痫发作,其发作形式主要包括局灶性癫痫持续状态(9例)、局灶性肌阵挛发作(6例)、全面强直阵挛发作(5例)以及局灶性阵挛发作(4例)。14例均为药物难治性癫痫,文献无推荐有效抗癫痫治疗药物。早期头颅磁共振成像见多发异常信号灶10例,以丘脑(7例)、海马(5例)、基底节区(4例)、额叶(3例)、顶叶(2例)多见,病程后期可见弥漫性进行性脑萎缩10例。14例患儿中5例死亡。结论DNM1L基因R403C位点变异常导致线粒体裂殖障碍,患儿可表现为轻微感染刺激后或无明显诱因突发的难治性癫痫持续状态,伴智力运动发育倒退、脑萎缩。

小鼠子宫内膜基质细胞中HOXA10调控DNM1L表达机制的研究

[目的]本文旨在研究转录因子同源框A10基因(HOXA10)结合动力蛋白基因(DNM1L)启动子区域绑定位点,并调控DNM1L基因的表达机制。[方法]通过转录因子网站(TFSITESCAN)预测DNM1L启动子区域存在HOXA10的结合位点。分离怀孕1~7 d的小鼠子宫内膜,采用RT-q PCR检测其HOXA10和DNM1L mRNA表达量的变化规律。结合HOXA10过表达和siRNA干扰试验,分析小鼠子宫内膜基质细胞中HOXA10 mRNA表达量的变化如何影响DNM1L表达。构建DNM1L野生型和绑定位点突变型启动子区域(-1 749^-2 033 bp)荧光素酶报告载体,分别与HOXA10过表达载体和siRNA共转染到小鼠3T3细胞,检测DNM1L启动子区荧光素酶活性值变化。[结果]网站(TFSITESCAN)预测DNM1L在转录起始位点上游-1 767 bp的位置存在HOXA10转录结合位点。HOXA10 mRNA表达量在怀孕4 d小鼠的子宫内膜中达到峰值,DNM1L mRNA表达量则在怀孕3 d时达到峰值。HOXA10过表达和siRNA干扰试验结果表明:基质细胞中HOXA10表达量升高或降低能相对应降低或提高DNM1L表达水平(P<0.01)。双荧光素酶活性试验结果表明:HOXA10过表达载体和siRNA分别与野生型DNM1L报告载体共转染细胞,前者荧光活性值极显著下降,后者荧光活性值极显著上升(P<0.01)。突变型DNM1L报告载体对荧光活性值无明显影响(P>0.05)。[结论]HOXA10可结合于DNM1L启动子区域,并调控DNM1L基因表达。

1例线粒体过氧化物酶体裂殖缺陷性脑病1型的临床分析

目的探讨1例线粒体过氧化物酶体裂殖缺陷性脑病1型(EMPF1)患儿的临床特征及其致病基因突变。方法回顾性分析2023年3月河北中西医结合儿童医院诊治的1例EMPF1患儿的临床资料及基因检测结果。结果男性患儿,5岁6个月,主要临床特征为眼睑下垂、共济失调、不典型癫痫样发作,头颅磁共振正常,视频脑电图提示:发作期快慢波活动增多,发作间期大量癫痫样放电。全外显子家系基因检测提示患儿DNM1L基因存在c.335A>G位点的杂合错义变异,经Sanger验证结果显示,其父亲该位点杂合变异;经生物信息学分析推测该变异为致病变异。门诊给予抗癫痫药物治疗无效或加重,目前给予线粒体鸡尾酒疗法治疗中。结论EMPF1主要的临床表现与DNM1L基因突变位点密切相关,综合临床表型及基因检测结果可实现对该病的早诊断;目前c.335A>G突变位点国内外均未见报道,丰富了DNM1L的突变基因谱。

线粒体和过氧化物酶体裂变缺陷致脑病1型1例

目的探讨1例线粒体和过氧化物酶体裂变缺陷致脑病1型(encephalopathy due to defective mitochondrial and peroxisomal fission-1,EMPF1)患儿的临床特征及其致病基因突变。方法回顾分析2020年8月中南大学湘雅医学院附属海口医院儿科收治的1例EMPF1患儿的临床资料及基因检测结果。结果女性患儿,8岁,主要临床特征为发育倒退,小头畸形,肌张力低下,难治性癫痫,头颅MRI提示脑萎缩,右侧颞枕顶叶皮层信号异常,动态脑电图提示:右半球尖慢波放电。全外显子家系基因检测提示患儿DNM1L基因存在c.1040C>G位点的新发杂合错义变异,经一代测序验证结果显示,其父母该位点未发现变异,为符合常染色体显性遗传的新发变异;经生物信息分析推测该变异为致病变异。门诊随访2年,经线粒体鸡尾酒疗法、抗癫痫药治疗后,患儿病情稳定,近1年来已无癫痫发作,精神状态、吞咽功能好转,可经口喂养,偶有恶心、呕吐。结论EMPF1主要的临床表现为精神运动发育迟缓或倒退、肌张力障碍、肢体瘫痪、癫痫等,综合临床表型及基因检测结果可实现对该病的早诊断。