伐莫洛酮治疗Duchenne型肌营养不良症的研究进展

Duchenne型肌营养不良症(DMD)是进行肌营养不良症的最常见类型,也是中国最常见的X连锁隐性遗传的肌病,发病率约30/10万男婴,主要表现为缓慢进行性加重的躯干肌肉及肢体肌肉无力及萎缩、肌肉的假性肥大,大多数还会有心肌损害,一般患儿在12岁左右不能行走,后期会出现呼吸肌无力,由于DMD目前无特异性治疗方法,多数患者在20~30岁因呼吸道感染、心力衰竭而死亡。糖皮质激素对DMD运动和心功能有明显改善作用,目前临床建议早期使用,但糖皮质激素存在较多的不良反应,临床应用有较多限制。近十余年国外临床研究发现伐莫洛酮对DMD有同糖皮质激素一样的疗效,但没有与糖皮质激素相关的不良反应(生长发育迟缓、骨疾病、肌肉萎缩等)。本文就目前关于伐莫洛酮治疗DMD的作用机制、治疗方案及不良反应做一总结。

Duchenne型肌营养不良合并认知功能障碍发病情况及预测模型构建

目的调查Duchenne型肌营养不良(DMD)合并认知功能障碍的发生情况,通过分析DMD合并认知功能障碍的影响因素,构建DMD合并认知功能障碍的预测模型。方法对0~14岁的DMD患儿进行认知功能障碍评价,0~<6岁患儿采用格赛尔发展量表,6~14岁患儿采用韦氏儿童智力量表第Ⅳ版。分析DMD合并认知功能障碍与DMD疾病严重程度及抗肌萎缩蛋白(Dystrophin)基因突变情况的关系。分别采用单因素分析和Logistic回归分析DMD合并认知功能障碍的影响因素。根据影响因素分析结果,绘制列线图,构建DMD合并认知功能障碍的预测模型。采用列线图校正曲线和受试者工作特征(ROC)曲线评估模型的预测效能。结果38例患儿中,认知功能障碍13例、认知功能正常25例,认知功能障碍发生率为34.21%。DMD合并认知功能障碍与患儿DMD严重程度、基因突变类型、突变外显子数目、突变位点均无相关性。DMD合并认知功能障碍患儿血清IL-6、TNF-α水平高于认知功能正常患儿,AST水平低于认知功能正常患儿(P均<0.05)。IL-6(OR=1.170,95%CI 1.029~1.423)、TNF-α(OR=1.427,95%CI 1.149~2.018)是DMD合并认知功能障碍发病的危险因素。根据AST、IL-6、TNF-α建立DMD合并认知功能障碍的预测模型列线图,预测DMD合并认知功能障碍的ROC曲线下面积为0.948,预测效能稳定。结论DMD患儿认知功能障碍发生率较高,IL-6、TNF-α可能是DMD患儿发生认知功能障碍的危险因素,基于血清AST、IL-6、TNF-α建立的预测模型有助于早期预测DMD合并认知功能障碍的风险。

磁共振成像在Duchenne型肌营养不良心肌病中的研究进展

心肌病是目前导致Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)患者死亡的首要原因。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance, CMR)为评估心脏结构和功能提供了一种准确且高度可重复的技术,其钆对比剂延迟增强成像(late gadolinium enhanced, LGE)在诊断和临床治疗DMD心肌病中发挥着越来越重要的作用。与此同时,T1 mapping、T2mapping、特征追踪等新技术在DMD心肌病中也得到了广泛的应用。当前DMD的CMR研究广泛地分析了心脏受累的模式,但尚未确定心脏受损随时间的演变以及CMR对超声心动图的附加价值及相关结果的预后意义。因此,笔者拟对DMD心肌病的病理生理学机制、常用的影像检查手段及CMR在DMD心肌病诊断和随访中的应用进展进行综述,旨在为DMD患者心脏损伤的早期诊断、定量评估及危险分层提供参考。

Duchenne型肌营养不良的中西医研究进展

Duchenne型肌营养不良(DMD,Duchenne muscular dystrophy)是一种遗传性疾病,表现为从下肢肌肉开始乃至全身的肌肉进行性萎缩。发病时间一般在2-5岁,之后呈现进行性加重,最终常因累及心脏而导致死亡,是一种低发病率而高致命性的儿科疾病。患儿的身心健康受到巨大影响,生活质量严重下降,因此对于本病的研究仍有较高的临床意义,希望能通过总结中西医疗法研究进展为临床诊治提供思路。

单中心15例Duchenne型肌营养不良症家系基因检测及产前诊断

目的探讨多重连接依赖探针扩增(MLPA)技术对生育过Duchenne型肌营养不良症(DMD)患儿的孕妇的产前诊断价值,为避免再次生育DMD患儿提供科学的指导依据。方法2016年12月至2019年12月在西北妇女儿童医院医学遗传中心就诊的DMD家系(先证者及其母亲)共121例,其中15例家系(包括15个先证者、15个先证者母亲、16例羊水样本)的先证者母亲已再次怀孕,采用MLPA技术对先证者和先证者母亲的DMD基因进行检测,再对母亲羊水进行DMD产前诊断。结果15例产前诊断家系中,先证者缺失突变14例,重复突变1例;7例先证者缺失或重复突变遗传自母亲,新发突变8例。母亲有缺失或重复突变的8例羊水标本中,4例存在杂合缺失突变(女胎),1例存在纯合缺失突变(男胎),其余3例胎儿未检测到外显子缺失或重复;母亲无重复或缺失的8例羊水标本均未检测到DMD外显子拷贝数缺失或重复。缺失率最高的区域位于45-50号外显子。结论在明确先证者DMD基因突变类型前提下,产前诊断是预防再次生育DMD患儿的有效手段。MLPA技术作为可以快速、准确地识别DMD外显子缺失和重复的重要技术手段,对明确DMD患儿家系基因突变类型、携带者检测及产前诊断有着重要的意义。

建立Duchenne型肌营养不良鼠的骨髓移植模型

【目的】建立Duchenne型肌营养不良鼠 (mdx鼠 )的骨髓移植模型 ,摸索有效的放疗剂量。【方法】用体外培养的不同数量的C5 7BL/ 6雄鼠的骨髓细胞、骨髓基质细胞、骨髓悬浮细胞 ,用不同方法移植给不同剂量放疗后的mdx鼠 ,观察受体鼠的存活率及存活时间 ,并对死亡鼠作GVHD(移植物抗宿主病 )的病理学检测。【结果】 16只mdx鼠移植前 3d 12Gyγ射线照射 ,在移植后 7d内全部死亡 ,且注射细胞数较多者 ,存活时间相对较长 ;8只经 6Gyγ射线照射的mdx鼠 ,移植后 6 0d ,存活 4只 ,其中 1例经腹腔注射骨髓细胞、1例肌肉局部注射骨髓细胞 ,移植后 7d内死亡 ;而 8Gyγ射线照射的 14只mdx鼠 ,移植后 6 0d 10例存活 ,4例死亡。【结论】本实验条件下 ,移植前 8Gyγ射线放疗较合理 ,在有效剂量放疗破坏受体骨髓造血系统后 ,静脉注射移植同种鼠的骨髓细胞、基质细胞、悬浮细胞 ,mdx鼠存活率较高 ,且移植细胞数量以 1× 10 7个 /只鼠为佳。

Duchenne型进行性肌营养不良40例临床分析

目的探讨Duchenne型进行性肌营养不良(DMD)的临床特点及肌酶、肌电图、肌肉活检的诊断价值。方法对40例经dystrophin蛋白检测确诊的DMD患儿的临床特征及实验室检查资料进行分析。结果40例患儿平均年龄7.2岁,平均发病年龄4.5岁,15%患儿有家族史。40例患儿均有典型的临床症状和体征,肌酶升高以肌酸磷酸激酶(CPK)升高为主,≤8岁年龄组CPK值高于>8岁组。所有患儿肌肉活检均有肌纤维变性和坏死,12.5%的患儿尚伴炎性细胞浸润。在有肌源性损害同时,15%的患儿肌电图尚有神经源性损害。结论血清肌酶、肌电图及肌活检是DMD重要的辅助诊断指标,对于肌电图有神经源性损害和肌活检病理检查有炎性细胞浸润者,应进行基因检测和(或)dystrophin蛋白检测。

Duchenne型肌营养不良症患者32例基因缺失分析及产前诊断

目的:探讨Duchenne型肌营养不良症(DMD)基因缺失突变的类型,建立基因诊断技术平台。方法:应用寡核苷酸引物扩增DMD基因18个外显子区域,对27例家系32例DMD患者进行基因缺失分析,用4对二核苷酸重复序列多态引物对DMD家系进行扩增片段长度多态性连锁分析。并对10例先证者有DMD基因缺失的家系进行产前诊断。结果:27例DMD家系中19例(70.4%)有至少1个外显子缺失,且缺失热点区域集中在外显子12、13、45、47、48、49和50,所有携带者至少有1个或1个以上多态性位点为杂合态,缺失诊断结合多态分析进行诊断,10例男性胎儿中2例具有外显子缺失。结论:基因缺失诊断结合连锁分析可快速、准确地进行DMD的产前诊断。

ICF-CY在Duchenne型肌营养不良患儿家庭康复中的应用

目的探索在《国际功能、残疾和健康分类(儿童和青少年版)》(ICF-CY)框架下开展Duchenne型肌营养不良(DMD)患儿功能和背景性因素评价的可行性,同时实施相应的家庭康复干预并评价干预效果。方法以1名6岁5个月DMD男孩(处于行走早期阶段)为研究对象,采用北极星移动评价量表(NSAA)、计时功能测试、手持式肌力测定仪测试、体质量指数、家庭访谈等评估方法评价患儿功能和背景性因素状态并制定相应的干预计划,实施为期1年的家庭康复干预,分析上述评价指标的变化状况判断干预疗效。结果 1年后,身体功能方面,除了髋伸展肌群外其余肌群力量略有改善或维持;体质量指数没有明显改变;活动能力方面,NSAA分值略有提高并得以维持,计时功能测试大部分项目有所进步;家长对家庭康复干预的态度和执行力也有显著改善。结论在ICF-CY框架下实施DMD患儿的家庭康复干预可行,可以使DMD患儿和家庭获得更为全面的改善。

中文版北极星移动评价量表在Duchenne型肌营养不良症患儿的信度和效度研究

目的确定中文版北极星移动评价量表(NSAA)应用在Duchenne型肌营养不良症(DMD)患儿的信度和效度。方法纳入对象为2014年1月至2016年1月在复旦大学附属儿科医院康复科接受功能评估的DMD患儿,均经基因检测或肌肉活检明确诊断,能独立行走≥10 m,无严重认知障碍。2名物理治疗师同时对DMD患儿进行测试,检验不同测试者间的信度;同一评价者在第1次评价后3~7 d进行第2次评价,检测重测信度;采用《国际功能、残疾和健康分类》儿童和青少年版(ICF-CY)的类目编码与NSAA的项目概念进行关联,确定NSAA的内容效度;通过分析NSAA的分值与6 min步行距离的相关性进行关联效度分析。结果 2个治疗师对20名DMD男孩的不同测试结果间的信度分析显示,NSAA原始分和线性分信度ICC分别为0.96和0.97;1名治疗师前后3~7 d重测16名DMD男孩,NSAA的原始分和线性分具有很好的重测信度(ICC=0.96);NSAA17个项目共与8个ICF-CY编码发生了20次关联,8个编码都属于d4(移动)下属,表明NSAA的评价内容主要聚焦于DMD患儿活动能力中的移动能力;143例DMD男孩的NSAA原始分和线性分与6min步行距离具有中等程度的相关性(r分别为0.40和0.38)。结论中文版NSAA量表无论是原始分还是线性分都具有良好的心理测量学特性,结合其他的评价指标,NSAA可以有效地评价中国DMD男孩的活动能力。

Duchenne型进行性肌营养不良30例临床与病理分析

目的探讨Duchenne型进行性肌营养不良(DMD)的临床与病理特征,为其早期诊断与治疗提供帮助。方法对30例经免疫组化测定Dystrophin蛋白而确诊的患者的临床与病理资料进行回顾性分析。结果本组患者平均年龄6.9岁,5例有家族史,2例伴有智力障碍。25例患者可见典型双下肢腓肠肌肥大,Gower征阳性25例,鸭步21例,翼状肩胛18例。30例患者血清肌酶升高,以肌酸激酶(CK)升高为主。28例行肌电图检查提示肌源性损害,肌肉活检示典型肌营养不良病理表现,其中5例可见肌纤维分裂及漩涡状肌纤维,4例NADH染色可见虫噬状肌纤维,ATP染色2例I型肌纤维优势,1例II型肌纤维优势,ORO染色部分肌纤维脂肪成分轻度增高9例。结论 DMD起病年龄较早,肌无力为其主要临床症状,血清酶学与肌电图检查有助于诊断,结合肌肉活检可明确诊断。

Duchenne型肌营养不良模型鼠骨髓移植后的行为学观察

目的 确立 Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型肌营养不良模型鼠（ｍｄｘ鼠）骨髓移植前的有效放疗剂量，观察不同数量、不同成分的骨髓细胞对受体ｍｄｘ鼠造血功能的重建和保护作用。方法用不同数量的体外培养６－８周Ｃ５７ＢＩ／６雄鼠的骨髓细胞、骨髓基质细胞、骨髓悬浮细胞，经鼠尾静脉注射给不同剂量放疗后的ｍｄｘ鼠，观察受体鼠的存活率及行为学改变。结果１０只ｍｄｘ鼠移植前３天１２ Ｇｙγ射线照射，在移植后７天内全部死亡，且注射细胞数较多者，存活时间相对较长，而８Ｇｙγ射线照射的６只ｍｄｘ鼠，移植后３０天５例存活，１例死亡。结论本实验条件下，移植前８Ｇｙγ射线放疗较合理，在有效剂量放疗破坏受体骨髓造血系统后，移植同系鼠的骨髓细胞、基质细胞、悬浮细胞，ｍｄｘ鼠均能耐受并存活，且以移植细胞数量为 １×１０７个／只鼠为佳。

不同年龄阶段Duchenne型肌营养不良患儿肌细胞膜上DGC关联复合物蛋白的表达

目的研究不同年龄阶段Duchenne型肌营养不良患儿肌细胞膜上DGC关联复合物蛋白的表达。方法将24例已确诊的Duchenne型肌营养不良患儿根据儿童发育年龄分成3组,0.5～3岁为幼儿期组,～6岁为学龄前期组,～13岁为学龄期组。利用免疫组织化学方法对肌细胞膜上与抗肌萎缩蛋白(dystrophin)组成相关DGC复合体的蛋白进行分析。结果dystrophin蛋白的缺失可引起不同年龄阶段的肌细胞膜上α-SG、β-SG、γ-SG、δ-SG、β-DG和dysferlin不同程度的缺乏或完全缺乏;肌细胞膜上的nNOS蛋白在3组中完全缺乏,而caveolin-3蛋白表达增加。结论与dystrophin组成相关DGC复合体的蛋白在不同年龄阶段Duchenne型肌营养不良患儿均呈现不同程度的缺乏或完全缺乏,这些蛋白的缺乏可能发生在胚胎时期,而caveolin-3蛋白表达增高与肌纤维再生过程有关。

参松养心胶囊治疗Duchenne型肌营养不良症早期心肌损害疗效观察

目的:探讨参松养心胶囊治疗Duchenne型肌营养不良性早期心肌损害的疗效。方法:采用随机平行对照的方法,将100例Duchenne型肌营养不良性早期心肌损害患者分成参松养心胶囊治疗组和左旋肉碱治疗组,治疗90d观察两组治疗前后心电图、CK-MB/CK比值变化。结果:1、CK-MB/CK比值,治疗组与对照组治疗后均有改善(P<0.05),但两组间治疗后比较无统计学差异(P>0.05)。2、异常心律:治疗组50例中异常心律者43例,其中好转32例,占74.42%;对照组50例中异常心律44例,其中好转20例,占45.45。好转率治疗组优于对照组(P<0.05)。3、V1导联的R波高度:治疗组50例中R波增高44例,对照组50例中R波增高45例。治疗组与对照组治疗后均有改善(P<0.05),但治疗组与对照组疗后比较无统计学差异(P>0.05)。结论:参松养心胶囊和左旋肉碱均为治疗Duchenne型肌营养不良性心肌损害的有效药物,参松养心胶囊在改善心律失常方面优于左旋肉碱。

非缺失型女性Duchenne型肌营养不良症患者短串联重复序列多态性分析

目的检测1例女性Duchenne型肌营养不良症(DMD)患者Dystrophin基因的突变情况及其短串联重复序列多态性,以探讨其发病机制。方法用多重PCR方法检测1例女性DMD患者的Dystrophin 基因,并用PCR结合基因扫描的方法连锁分析该患者及其家系的5个微卫星DNA位点(STR-44、45、49、40、5' DysⅡ)多态性。结果该患者和其儿子均为非缺失型DMD。短串联重复序列多态单倍型连锁分析发现女性DMD患者STR单倍型有两种情况:(1)和其患病的儿子Ⅳ-1具有一样的单倍型,该单倍型来自其未患病的母亲Ⅱ-1;(2)因该女性DMD患者儿子的第45内含子缺失,该患者的母亲有可能是嵌合体,该女性DMD患者只遗传了父亲的等位基因,则她的单倍型与其母亲及患病的儿子都不同。结论该女性患者由Dystrophin基因突变引起的可能性较小,她和患病的儿子的单倍型可能相同或不相同,说明其发病与短串联重复序列多态性关系不密切。

糖皮质激素联合综合康复疗法对Duchenne型肌营养不良患儿认知功能及炎性反应水平的影响

目的观察糖皮质激素联合综合康复疗法对Duchenne型肌营养不良(DMD)患儿认知功能及炎性因子水平的影响。方法选取2017年5月—2019年5月新疆医科大学第一附属医院小儿内二科诊治Duchenne型肌营养不良患儿120例,随机数字表法分为对照组(60例)和观察组(60例)。对照组给予糖皮质激素治疗,观察组在上述治疗基础上加用综合康复疗法,疗程均为3个月。比较2组患儿临床疗效,治疗前后认知功能评分及血清CPK、LDH、AST炎性因子、免疫球蛋白水平变化。结果观察组治疗总有效率高于对照组(93.33%vs.70.00%,χ^(2)/P=10.909/0.001)。与治疗前比较,治疗后2组患者血清CK、LDH、AST、IL-1β、IL-6、TNF-α、IgM水平降低,FSIQ评分及血清IgA、IgG、IgE水平升高,且观察组各指标较对照组改善更为显著(t/P=10.095/<0.001,10.567/<0.001,5.386/<0.001,64.538/<0.001,50.993/<0.001,12.187/<0.001,9.937/<0.001,3.762/0.000,2.957/0.002,10.853/<0.001,7.395/<0.001)。结论糖皮质激素联合综合康复治疗DMD患儿,可以有效减轻机体炎性反应,增强免疫力,提高认知功能,改善病情,具有一定的临床应用价值。

抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合体与Duchenne型肌营养不良症

Duchenne型肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy,DMD）与Becker型肌营养不良症（Becker muscular dys-trophy,BMD）统称为假肥大型肌营养不良症。DMD是一种X连锁隐性遗传的肌肉变性疾病,

Duchenne型肌营养不良患者认知功能调查

目的了解Duchenne型肌营养不良（DMD）患者认知功能损害情况。方法 2013年4月~2015年12月,127例诊断明确的6~14岁DMD患者均行韦氏儿童智力量表第Ⅳ版检测,分析言语智商（VIQ）、操作智商（PIQ）以及总智商（FSIQ）。结果中国DMD患者FSIQ（93.2±18.6）分,VIQ（91.5±18.9）分,PIQ（96.6±19.5）分,均低于正常人群的100分（P〈0.001）;显著高于国外DMD患者（P〈0.001）。FSIQ〈70分的DMD患者13例（10.24%）。VIQ-PIQ差值得分（-5.0±16.6）。结论约1/10的中国DMD患者有认知功能损害,显著低于国外。言语智力比操作智力受损更重。

糖皮质激素对Duchenne型肌营养不良患者运动功能的影响

目的分析Duchenne型肌营养不良(duchenne muscle dystrophy,DMD)患者糖皮质激素应用对其运动功能的影响。方法选取中国肌营养不良注册登记数据库及该中心Duchenne型肌营养不良多学科联合门诊诊断明确的患者为研究对象,记录患者一般人口学特征,分析糖皮质激素应用对本组患者运动功能的影响。结果肌营养不良注册登记数据库共收集抗肌萎缩蛋白缺陷型肌营养不良1182例,经基因检测明确诊断的Duchenne型肌营养不良996例。996例DMD中适龄患者初次就诊时259例(35.2%)规律应用糖皮质激素,目前激素使用率为57.1%。激素组患者丧失行走能力的平均年龄(11.88±0.33)岁,非激素组年龄(10.50±0.37)岁。7.0~11.9岁年龄组,激素组94.2%保留独立行走能力,6 min步行距离为(329.00±11.48)m,卧立位时间(9.84±0.71)s。非激素组76.5%保留行走能力,6 min步行距离为(126.3±1.09)min,卧立位时间(10.02±1.41)s。12岁以上年龄组,激素组46.6%仍保留行走能力,非激素组12.2%保留行走能力。结论激素使用改善了本组患者运动功能,规范的注册登记及多学科门诊对DMD治疗具有重要意义。

Duchenne型肌营养不良患者运动功能分析

目的分析中国Duchenne型肌营养不良(DMD)患者与正常儿童运动功能的差异,探讨中国DMD患者运动功能变化。方法 2016年4月~2017年8月,对155例DMD患者(DMD组)和24例正常男童(对照组)进行6分钟步行测试、卧立位时间测试、四阶梯试验时间测试及9 m步行时间测试。结果 DMD组6分钟步行距离(6MWD)均值显著小于对照组(t=-9.534,P<0.001),9 m步行时间显著长于对照组(t=-7.460,P<0.001)。两组间的6MWD、9 m步行时间在6.0~6.9岁人群中无显著性差异(P>0.05),在7.0岁以上人群中有非常高度显著性差异(t>2.648,P<0.001)。DMD组卧立位时间和四阶梯试验时间范围分别为1.95~27.27 s、1.18~19.17 s。DMD组6MWD在7.0岁后开始下降。DMD组的9 m步行时间、卧立位时间、四阶梯试验时间分别在7.2岁、5.2岁、5.5岁后开始上升。结论中国DMD患者各项运动功能指标均差于同年龄阶段的正常儿童,并且各项运动指标变化的年龄节点不同。其中卧立位时间测试和四阶梯试验时间测试较早受到疾病的影响。