先天性甲状腺功能减低症患者DUOX2基因突变的研究

目的对25例先天性甲状腺功能减低症（CH）患者进行DUOX2基因突变分析，初步探讨DUOX2基因突变与CH的关系。方法抽取CH患者外周血并提取DNA，用PCR扩增CH患者DUOX2基因第2、12和21号外显子，用DNA测序技术检测基因突变。结果25例CH患者DUOX2基因第2、12和21号外显子均没有发现基因突变。结论DUOX2基因第2、12和21号外显子的结构改变，在中国人先天性甲状腺功能减低症的病因学中可能不具有重要地位。

31例新生儿筛查阴性的先天性甲状腺功能减退症患儿临床特点及转归

目的:探讨新生儿筛查阴性的先天性甲状腺功能减退症(CH)患儿的临床特点及转归。方法:回顾性分析2015年2月至2022年2月广州市妇女儿童医疗中心确诊的31例筛查阴性CH患儿的临床、实验室资料,其中17例进行了全外显子组高通量测序基因分析。结果:31例CH患儿中,早产儿19例(61.3%),足月儿12例(38.7%),胎龄36(26~40)周,出生体重2.35(0.75~3.70)kg,诊断年龄20 d(7 d~4岁),初筛干血斑促甲状腺素4.18(0.34~8.97)mU/L。同性别双胎儿9例(29.0%),有甲状腺功能减退家族史4例(12.9%)。首发症状为体重增长缓慢11例(35.5%),黄疸消退延迟7例(22.6%),矮小症、腹胀伴脐疝、胎儿水肿、甲状腺肿各1例(3.2%)。17例患儿全外显子组测序结果显示,10例检出DUOX2基因突变(携带双位点突变6例,携带单位点突变4例),其中3例伴甲状腺功能减退家族史。22例进行了诊断再评估,其中17例(77.3%)为暂时性CH,5例(22.7%)为永久性CH。10例DUOX2基因突变患儿中,6例为暂时性CH,1例为永久性CH,3例(均为3岁以下)仍在治疗中。结论:CH筛查假阴性多见于早产、低出生体重、同性别双胎、有甲状腺功能减退家族史患儿,DUOX2基因突变是常见的分子生物学发病基础,多数患儿为暂时性CH。对不明原因生长缓慢、黄疸消退延迟患儿应及时进行甲状腺功能评估,以便早期诊断。

先天性甲状腺功能减低症一家系DUOX2基因突变检测

目的对一个先天性甲状腺功能减低症家系进行二元氧化酶2(DUOX2)基因突变研究。方法对该家系中4名成员采样并提取DNA,用wafergen验证检测先证者甲状腺过氧化物酶(TPO)基因、二元氧化酶2(DUOX2)基因和二元氧化酶成熟因子2(DUOXA2)基因。PCR扩增先证者DUOX2基因各外显子、外显子-内含子交界区以及3'端和5'端非翻译区,以DNA测序技术检测DUOX2基因突变,并与该家系中其他成员进行对照分析。结果先证者为DUOX2基因c.3200C>T突变和新的c.1708C>T突变的复合杂合子,其父亲为c.1708C>T突变杂合子,其母亲及胞姐均为c.3200C>T突变杂合子。结论 DUOX2基因突变是中国人群先天性甲状腺功能减低症发生的原因之一。

DUOX2基因突变引起先天性甲状腺功能减低伴甲状腺肿大的研究

目的研究先天性甲状腺功能减退(CH)患者DUOX2基因突变情况及基因型与表现型的关系。方法对10例CH患者伴甲状腺肿大的DUOX2基因的全部外显子进行基因突变筛查。结果在1例CH患儿中发现DUOX2基因单个等位基因的杂合性突变,为第17外显子cDNA的2101位点发生了C>T的突变(c.C2101T),导致第701密码子精氨酸变为终止密码(p.R701X)。结论我们的结果证实了DUOX2基因单个等位基因突变可引起CH伴甲状腺肿大。

先天性甲状腺功能减退症一家系的临床表型和DUOX2基因突变分析

目的对一个先天性甲状腺功能减退症(congenital hypothyroidism,CH)家系进行患儿临床特征描述及相关致病基因突变分析,从遗传学角度明确其发病原因。方法采用二代测序(NGS)方法对该家系的就诊患儿进行甲状腺功能减退症相关致病基因突变检测,检出可疑致病位点后再结合PCR和Sanger测序在家系内进行遗传共分离验证。结果检测到就诊患儿在DUOX2基因上携带父源性c.3329G>A(p.R1110Q)突变和母源性c.1873C>T(p.R625X)突变,患儿姐姐也携带有相同的两个突变位点,该家系符合常染色体隐性遗传的遗传规律。DUOX2基因的c.3329G>A(p.R1110Q)已有多篇文献报道为致病突变,c.1873C>T(p.R625X)为首次报道的可疑致病突变。结论 DUOX2基因是该家系的致病基因,NGS结合Sanger测序可以快速准确的对该病进行基因突变检测,也可以为该家系的产前诊断提供可靠依据。

先天性甲状腺功能减退症伴甲状腺肿大患儿DUOX2基因突变研究

目的先天性甲状腺功能减退(CH)是小儿最常见内分泌疾病之一。在已经发现的多种由于甲状腺激素合成与分泌的酶基因突变而导致CH中,以常染色体隐性方式遗传的DUOX2基因突变越来越受到国外学者关注,然而目前国内却没有该方面研究。研究中国人群CH患者常见的DUOX2基因突变类型和特点,不仅有利于CH患者的早期诊断或症状前诊断,而且有利于开展产前诊断,提高出生人口素质。方法本研究利用来自8例甲状腺肿大CH患者为研究对象,对DUOX2基因的全部外显子进行基因突变筛查,结合测序验证及生物信息学分析,研究中国人群CH患者常见的DUOX2基因突变类型和特点。结果 8例甲状腺肿大CH患者均没有发现DUOX2基因致病突变。但是在这些样本中,检测到3个氨基酸的改变,经过生物信息学分析后发现这些氨基酸的改变均位于DUOX2基因的非保守性位点,为新的多态性的改变,而不是引起CH的致病突变。在样本2中,DUOX2基因第三外显子中脯氨酸被亮氨酸取代,即DUOX2 c227 C>T(P76L),样本5中DUOX2基因第十三外显子发生同义突变,即DUOX2 c1621 C>A(R541R),样本6中,DUOX2基因第二十六外显子中赖氨酸被精氨酸取代,即DUOX2 c3532 A>G(K1178R)。结论 DUOX2基因在中国先天性甲状腺功能减退症伴甲状腺肿大的患儿中突变率极低,并不是引起伴甲状腺肿大的CH的常见致病基因。

疑似甲状腺激素合成障碍性先天性甲状腺功能减低症患儿DUOX2基因热点变异及临床转归

目的探讨广州地区先天性甲状腺功能减低症(CH)患儿DUOX2基因变异及其临床表型特点。方法广州市新生儿筛查中心对2015年4月1日至9月30日出生的108899例新生儿进行CH筛查,确诊CH 83例,其中52例疑似甲状腺素合成障碍性CH(SDH)患儿进行了DUOX2变异热点区域(11个外显子)测序分析,随访3年。选择2011年至2012年确诊并进行DUOX2基因测序分析的96例SDH患儿为对照,比较不同时期CH患病率、DUOX2变异检出率及其临床特征。结果1.CH总体患病率2015年为1∶1312,其中SDH占73.5%(61/83例),与2011年至2012年比较,CH患病率增高(1∶1312比1∶2779),差异有统计学意义(P<0.001),SDH所占比例差异无统计学意义(73.5%比76.6%,P=0.593)。2.共52例SDH患儿进行了DUOX2热点区域测序,其中27例(51.9%)检出双等位基因变异(6例)或单等位基因变异(21例),发现1个可能致病新变异p.S1091F。无义突变p.K530X占已检出变异位点的51.5%(17/33位点),涉及16例(30.8%)SDH患儿。SDH患儿DUOX2变异检出率、突变谱特征与2011年至2012年比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。3.DUOX2无变异组与DUOX2变异组患儿新生儿干血斑促甲状腺素(bsTSH)、确诊时血清TSH(sTSH)、游离甲状腺素(FT4)及甲状腺球蛋白水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。27例DUOX2变异患儿中,24例(88.9%)为暂时性CH,3例为永久性CH。结论广州地区CH患病率呈增高趋势,51.9%的SDH患儿可检出DUOX2热点变异,临床转归以暂时性CH为主。p.K530X为最常见变异。

一例甲状腺激素合成障碍性先天性甲状腺功能减退症患儿的DUOX2基因变异分析

目的 对1例临床诊断为肝病综合征、先天性甲状腺功能减退症的患儿进行基因检测,为临床诊断和遗传咨询提供依据.方法 应用高通量测序技术对患儿进行基因变异检测,并对疑似致病性变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析.结果 患儿DUOX2基因存在c.2654G>T(p.Arg885Leu)和c.943G>T(p.Gly315X)复合杂合变异.母亲携带DUOX2基因c.2654G>T(p.Arg885Leu)杂合变异,父亲携带DUOX2基因c.943G>T(p.Gly315X)杂合变异.结论 DUOX2基因c.2654G>T和c.943G>T变异可能是患儿的遗传学病因.

IL10RA及DUOX2复合杂合变异致极早发炎症性肠病1例患儿的遗传学分析

目的探讨1例新生儿期起病的极早发炎症性肠病(VEOIBD)患儿的遗传学病因。方法收集1例因"生后6 d以腹泻、发热起病"于2018年5月23日就诊于复旦大学附属儿科医院的VEOIBD患儿的临床及随访资料。对其进行家系全外显子测序(WES),对可疑致病变异进行Sanger测序及PCR验证。结果患儿为4.5岁女性,主要表现为腹泻、发热、生长发育迟缓、直肠阴道瘘、甲状腺功能低下,3.5月龄时因严重的肠粘连及肠梗阻而行肠造瘘术。根据其临床表现、消化内镜、组织病理学检查结果诊断为VEOIBD。该患儿合并先天性甲状腺功能减低症,1月龄起予左旋甲状腺素替代治疗。家系WES发现该患儿DUOX2基因存在c.2654G>T及c.505C>T复合杂合错义变异及IL10RA基因存在c.301C>T杂合错义变异,进一步数据分析发现该患儿IL10RA基因的第1外显子存在333 bp的片段缺失。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级相关指南(ACMG),该患儿IL10RA:c.301C>T被评级为致病性变异(PS1+PM3+PP3+PP4),DUOX2:c.2654G>T变异判定为可能致病性变异(PS3+PM3+PM5),DUOX2:c.505C>T判定为意义未明变异(PM2_Supporting+PM3+PP4)。结论对新生儿期起病的极早发炎症性肠病患儿应尽早行基因检测。合并DUOX2基因变异可能加重了该患儿的临床症状。该结果可为患儿家系的遗传咨询和产前诊断提供帮助,并进一步增加临床医生对该罕见病的认识。