SGLT2抑制剂达格列净对糖尿病肾病的保护机制研究

目的探讨SGLT2抑制剂达格列净(SGLT2i)对糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)小鼠的作用,为临床治疗DN提供实验室依据.方法选用10周龄雄性db/db小鼠(n=21 DN模型)和10周龄雄性wt小鼠(n=20野生模型),随机分wt组(未治疗野生组)、wt+SGLT2i组(治疗野生组)、db/db组(未治疗DN组)、db/db+SGLT2i组(治疗DN组).连续饲养12周,确定制成DN模型后,给予SGLT2i达格列净灌胃,8周后取材,行生化检查、病理、免疫组化、蛋白印迹及TUNEL染色.结果和wt组比较,db/db小鼠DN组血糖、肾质量/体质量比、血肌酐、24 h尿蛋白及尿微量白蛋白与肌酐的比值(UACR)均明显升高,而体质量明显降低(均P<0.05).与db/db组比较,db/db+SGLT2i达格列净组UACR、24 h尿蛋白、血肌酐及血糖水平明显降低,体质量也有所减轻(均P<0.05),但肾质量/体质量比值无明显变化.组织病理学结果显示:与wt组比较,db/db组肾小球鲍曼间隙缩小,肾小球基底膜增厚,系膜基质扩张,系膜细胞增生.与db/db组比较,db/db+SGLT2i达格列净组上述病理改变均减轻.透射电镜观察肾脏的超微结构结果显示:与wt组比较,db/db组肾小球基底膜增厚,膜滤过层结构不清,足细胞足突紊乱,间隙增宽,系膜基质增多.与db/db组比较,db/db+SGLT2i组的上述症状明显减轻,表明SGLT2i达格列净可以减轻db/db小鼠的肾脏损伤.与wt组比较,db/db DN组小鼠肾小管上皮细胞凋亡明显升高,与db/db组比较,db/db+SGLT2i达格列净组细胞凋亡明显降低(P<0.05).结论SGLT2i达格列净可减轻db/db小鼠的肾损伤;SGLT2i达格列净可减少db/db DN小鼠模型的细胞凋亡及ERS途径相关蛋白Caspase12蛋白的表达;SGLT2i达格列净对DN小鼠有保护作用,其可能的机制与改善ERS细胞凋亡途径有关.