Delafloxacin:一种新型喹诺酮类抗菌药物

2017年6月19日FDA首次批准Delafloxacin(DLX)上市,为临床医师治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他病原菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染提供了一种新的选择。DLX是一种喹诺酮类广谱抗菌药物,临床研究显示,其在酸性环境中的抗菌效果更佳,无QT间期延长和光毒性,也没有显示对肝功能、肾功能和葡萄糖利用的不良影响。除与螯合剂外,几乎不与其他药物发生不良相互作用。本文就DLX的作用机制和抗菌活性、药动学、药效学、安全性和耐受性及在抗菌治疗中的前景进行综述。

广谱抗菌新药——德拉沙星葡甲胺(delafloxacin meglumine)

德拉沙星葡甲胺(delafloxacin meglumine)由日本湧永制药株式会社(Wakunaga Pharmaceutical Co.Ltd.)研制,1996年授予美国RIB-X制药公司全球独家开发权,由该公司旗下Melinta生物制药公司全权负责研发、上市、生产和销售。美国参议院为激励抗菌药物的研发,于2012年6月26日审议通过美国抗菌药物研发法案,即《食品药品管理局安全与创新法案》(FDASIA)。2014年尚处于Ⅲ期临床试验的德拉沙星葡甲胺符合美国食品药品管理局(FDA)制定的"合格的抗感染药品"(QIDP)认证条件,从而获得优先审评待遇,于2017年6月19日获准上市,商品名为Baxdela~。该文对德拉沙星葡甲胺的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

超高效液相色谱串联质谱法测定人血浆和尿液样品中德拉沙星浓度

目的建立超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定人血浆和尿液样品中德拉沙星浓度。方法色谱柱为ACQUITY UPLC?BEH C18(2.1 mm×100 mm,1.7μm),流动相为含0.1%甲酸的乙腈∶10 mmol/L乙酸铵水溶液(v/v,60∶40),等度洗脱,流速为0.3 mL/min,分析时间为3.0 min。质谱采用ESI源正离子多反应监测(MRM)模式,内标为D5-德拉沙星。预处理方法为固相萃取法。结果德拉沙星在血浆和尿液中的线性范围分别为0.0100~10.0 mg/L和0.0500~50.0 mg/L,定量下限分别为0.0100 mg/L和0.0500 mg/L。德拉沙星血浆和尿液样品的测定方法批内、批间精密度均不大于6.2%,准确度在92.6%~104.4%范围内。德拉沙星在正常、溶血及脂血血浆中的内标归一化基质效应因子为88.8%~104.1%;尿液中的内标归一化基质效应因子为101.2%~104.6%。血浆和尿液中德拉沙星的回收率分别为71.5%~85.6%和81.0%~87.3%。血浆和尿液样品在-20℃分别存放7 d和6 d、-70℃分别存放166 d和149 d、室温分别放置6 h和5 h、反复冻融3次、及制备后样品自动进样器放置24 h均稳定,尿液样品在2~8℃放置25 h稳定。结论该研究建立的检测人血浆及尿液中德拉沙星浓度的UPLC-MS/MS方法操作简便、准确性好,方法学验证结果均符合生物样品分析的要求,可为德拉沙星临床药动学研究提供可靠的检测方法。

一种适合工业化生产的德拉沙星的合成方法

目的合成德拉沙星。方法德拉沙星由2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为起始物料,经缩合、取代、水解等步骤制得。结果得到了淡黄色的德拉沙星,摩尔收率82.2%。结论该工艺操作简便,收率较高,产品纯度较高(HPLC 99.8%),适合工业化生产。

德拉沙星葡甲胺波谱学数据解析

本文采用元素分析、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、质谱和核磁共振(NMR)波谱(包含^(1)H NMR、^(13)C NMR、DEPT、^(1)H-^(1)H COSY、^(1)H-^(13)C HSQC和^(1)H-^(13)C HMBC)等方法对德拉沙星葡甲胺进行了结构分析,确证了德拉沙星葡甲胺的结构,分析了其IR谱图特征吸收峰对应的基团,对其^(1)H和^(13)C NMR信号进行了完整归属.并通过差示扫描量热法、热重分析及粉末X-射线衍射分析对德拉沙星葡甲胺的晶型进行了初步研究.

β-环糊精溶液在注射用德拉沙星无菌检查中的应用

目的:通过尝试不同的稀释液与冲洗液,找到能够消除抑菌性的策略去建立注射用德拉沙星无菌检查的方法。方法:按《中国药典》2020年版,采用薄膜过滤法进行方法适用性试验,选择适宜的稀释液与冲洗液,消除德拉沙星抗菌活性,建立该品种的无菌检查方法。结果:以每200 mLβ-环糊精溶液中加入4 mL 2.5 mol·L^(-1)无菌氯化镁溶液,混匀,作为冲洗液,每张滤膜冲洗900 mL,100 mL/次,边冲洗边振摇。最后加入每100 mL中含2 mL 2.5 mol·L^(-1)无菌氯化镁溶液的培养基,可消除德拉沙星的抑菌作用。结论:该方法有效可行,可用于该品种的无菌检查。

德拉沙星葡甲胺盐的合成

德拉沙星由2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为起始物料,经缩合、取代、酯化、氯取代、水解、成盐等步骤制得。结果得到了淡黄色的德拉沙星葡甲胺盐,摩尔收率80%以上。结论该工艺操作简便,收率较高,产品纯度较高(99.8%以上)。产物的结构经~1HNMR和^(19)FNMR得到确证。

德拉沙星专利技术分析

德拉沙星(Delafloxacin)是氟喹诺酮抗生素,是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。自其首次报道以来,相关的专利申请量逐年递增,涉及产品的结构改进、晶型以及合成方法等诸多方面。为分析德拉沙星相关技术专利申请情况与其合成路线,本文通过在专利数据库中进行全面检索与数据分析,筛选出最具有代表性的重要专利,重点筛选出涉及合成路线的最核心专利,最终综述梳理了国内外德拉沙星的专利申请情况,对具有代表性的主要合成路线的演进进行了整理,可为相关领域的科研人员提供参考。

德拉沙星中间体2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶的合成

2,6-二氨基-3,5-二氟吡啶由2,3,5,6-四氟吡啶为起始物料,经二次取代一次脱保护等步骤制得。结果得到了淡黄色的目标化合物,摩尔收率80%以上。结论该工艺操作简便,收率较高,产品纯度较高(99.0%以上)。产物的结构经1HNMR和19 FNMR得到确证。

德拉沙星的合成工艺研究

目的对新型氟喹诺酮类抗菌药物德拉沙星的合成工艺进行优化改进。方法以3-氯-2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料,依次经过缩合反应、胺化反应、环合反应、取代反应、水解反应得到德拉沙星,再经成盐反应制得德拉沙星葡甲胺,即可得到作为原料药形式使用的盐。结果与结论经过优化的工艺路线将产率提升至60%以上(以3-氯-2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯计),纯度达到99.94%(HPLC法),产物的结构经过^(1)H-NMR和MS谱确证。在原研路线的基础上通过工艺参数优化,新路线避免使用不合理的物料与试剂,反应条件更为温和环保,且杂质更加可控,操作更为简便,适合工业化生产。

新型广谱氟喹诺酮类抗菌药物--德拉沙星

德拉沙星(delafloxacin,商品名BAXDELA)是由日本Wakunaga制药公司和美国Melinta生物公司共同研究开发的最新一代广谱氟喹诺酮抗菌药物,于2017年6月19日被FDA批准用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(acute bacterial skin and skin structure infections,ABSSSI)。德拉沙星对革兰阳性菌特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的MRSA有较好疗效,光毒性低,安全性和耐受性良好。笔者就德拉沙星的基本性质、作用机制、药动学、药物相互作用、临床试验及应用等研发动态作一概述,以期能为临床用药提供帮助。

抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的新型氟喹诺酮类药物德拉沙星

德拉沙星(delafloxacin)是一种新型广谱氟喹诺酮类抗菌药物,作用靶点为DNA旋转酶和拓扑异构酶IV,抗菌谱覆盖革兰阳性球菌[包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)]、革兰阴性杆菌、厌氧菌及非典型病原体,2017年6月19日被美国FDA批准治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(acute bacterial skin and skin structure infections,ABSSSIS)。其耐受性好,不良反应较少,对患者QT间期及心率无影响,无明显的光毒性。