氟哌啶醇对MK-801致小鼠高活动性与前脉冲抑制损害的作用☆

目的观察氟哌啶醇对谷氨酸功能低下小鼠模型表现出的高活动性及前脉冲抑制（prepulse inhibition，PPI）损害的作用。方法昆明种小鼠152只分组（n=8或n=10）进行下述对照观察：观察不同剂量氟哌啶醇（0．03、0．1、0．3mg／kg）腹腔注射对昆明种小鼠探究行为和自主活动的影响；以0．25mg／kgMK-801诱导小鼠自主活动增加，观察上述剂量氟哌啶醇对MK-801致小鼠高活动性的影响；以0．5mg／kgMK-801诱导小鼠PPI损害，观察氟哌啶醇（0．1、0．3、1mg／kg）对基线水平PPI以及MK-801损害后PPI的作用。结果与对照组比较，氟哌啶醇剂量为0．1mg/kg和0．3mg／kg时，小鼠的探究行为及自主活动总路程减少（P〈0．05）；但剂量为0．03mg／kg时，对小鼠的探究行为及自主活动均无影响（P〉0．05）。氟哌啶醇剂量为0．1—0．3mg／kg时，呈剂量依赖性抑制由MK一801引起的自主活动增加（F=27．23，P〈0．01），0．1mg／kg的氟哌啶醇的抑制程度为22％（P〈0．01），0．3mg,／kg的氟哌啶醇的抑制程度为65％（P〈0．001）。氟哌啶醇（0．1、0．3、1mg／kg）呈剂量依赖性增强了基线的PPI（F=9．06，P〈0．001），增加程度分别为44％（P〈0．05）、60％（P=0．001）和61％（P=0．001）。只有剂量为1mg／kg时抑制了MK-801引起的PPI损害（P〈0．05）。结论氟哌啶醇非特异性地抑制了谷氨酸功能低下小鼠模型表现出的高活动性与PPI损害。

帕利哌酮对地卓西平马来酸盐引起大鼠自发活动增加及感觉门控功能异常的作用

目的探讨利培酮及其活性代谢产物帕利哌酮对地卓西平马来酸盐(dizocipline maleate,MK-801)引起的大鼠自发活动增加及感觉门控功能异常的作用,分析二者药理学作用的异同。方法成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠共96只。选取SD大鼠48只,根据体重分层随机分为对照组、MK-801模型组、帕利哌酮0.10 mg/kg组、帕利哌酮0.50 mg/kg组、帕利哌酮1.00mg/kg组及利培酮组,每组8只,观察不同剂量帕利哌酮及利培酮(0.1 mg/kg)对MK-801(0.40 mg/kg)引起的大鼠自发活动增加的影响;选取SD大鼠48只,根据体重分层随机分组,每组8~10只,观察不同剂量帕利哌酮(0.10、0.50和1.00 mg/kg)及利培酮(0.5 mg/kg)对MK-801(0.25 mg/kg)引起大鼠前脉冲抑制(prepulse inhibition,PPI)功能异常的影响。结果利培酮及帕利哌酮均不同程度地逆转MK-801引起的大鼠自发活动增加(P<0.05),而帕利哌酮的对抗作用随着给药剂量的增加而减弱;帕利哌酮各剂量组均不同程度地提高大鼠基线PPI,组间差异具有统计学意义(P<0.05),但未能逆转MK-801引起的PPI减低效应,组间差异无统计学意义(P>0.05);而利培酮(0.5 mg/kg)可逆转MK-801对大鼠PPI的破坏作用(P<0.05)。结论利培酮和帕利哌酮不同程度地逆转了MK-801引起大鼠自发活动增加及感觉门控功能异常,说明帕利哌酮虽为利培酮活性代谢产物,但二者药理学作用不尽相同。

奥氮平对谷氨酸功能低下的精神分裂症小鼠模型的作用

目的观察奥氮平对谷氨酸功能低下小鼠模型表现出的高活动性及前脉冲抑制（PPI）缺失的作用。方法昆明种小鼠165只。（1）取36只小鼠分为4组：溶媒空白对照组（腹腔注射溶媒，以下简称对照组），3种奥氮平剂量（0．1mg／kg体质量，0．2mg／kg体质量，0．3mg／kg体质量，腹腔注射）组，每组8～10只；观察奥氮平对小鼠探究行为和自主活动的影响。（2）取49只小鼠分为5组：对照组，地卓西平马来酸盐（MK-801）模型组（溶媒＋MK-801，0．25mg／kg体质量，腹腔注射），3种剂量（同上）奥氮平干预组（奥氮平＋MK-8010．25mg／kg体质量，腹腔注射），每组9～10只；观察奥氮平对MK-801致小鼠自主活动增加的影响。（3）取80只小鼠分为8组：对照组，MK-801模型组（溶媒＋MK-801，0．5mg／kg体质量，腹腔注射），3种奥氮平剂量给药组（奥氮平＋生理盐水，奥氮平剂量分别为0．3ms／kg体质量，1mg／kg体质量，3mg／kg体质量），3种奥氮平剂量（同上）干预组（奥氮平＋MK-8010．5mg／kg体质量，腹腔注射），每组10只；观察奥氮平对基线前脉冲抑制（PPI）及MK-801引起的PPI缺失的影响。结果（1）与对照组比较，奥氮平剂量为0．2mg／kg体质量和0．3mg／kg体质量时，小鼠的探究行为及自主活动总路程减少（P均〈0．05）；但剂量为0．1mg／kg时，对小鼠的探究行为（P=0．363）及自主活动（P=0．196）无影响。（2）奥氮平剂量为0．1～0．3mg／kg体质量时，呈剂量依赖性抑制MK-801引起的自主活动增加（P均〈0．05）。（3）奥氮平剂量为0．3～3mg／kg体质量时，对基线的PPI无影响（P均〉0．05），剂量为1～3mg／kg时呈剂量依赖性修复了MK-801引起的PPI缺失（P均〈0．05）。结论奥氮平能够特异性地抑制谷氨酸功能低下小鼠模型表现出的高活动性和PPI缺失，与奥氮平的临床药理作用一致。

地卓西平马来酸盐对雄性大鼠自发活动和前脉冲抑制及再认记忆的影响

目的观察急性腹腔注射N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂地卓西平马来酸盐（MK-801）对大鼠自发活动、感觉运动门控和物体再认记忆的影响，探讨MK-801模拟精神分裂症不同内表现型的适宜剂量。方法成年雄性SD大鼠共104只，按照体质量采用分层随机化方法进行分组。（1）取SD大鼠48只，分为MK-801小剂量组、MK-801中剂量组、MK-801高剂量组和对照组，每组12只，观察不同剂量MK-801（0．1、0．2、0．4mg／kg）对大鼠自发活动的影响；（2）取SD大鼠32只，分为MK-801小剂量组、MK-801中剂量组、MK-801高剂量组和对照组，每组8只，观察不同剂量MK-801（0．1、0．2、0．4mg/kg）对大鼠前脉冲抑制（PPI）的影响；（3）取SD大鼠24只，分为MK-801小剂量组和对照组，每组12只，观察小剂量MK-801（0．1mg／kg）对大鼠物体辨别测试的影响。结果（1）中高剂量MK-801（0．2，0．4mg／kg）呈剂量依赖性诱导大鼠自发活动的增加以及PPI的损害（P〈0．05或P〈0．01），小剂量（0．1mg／kg）组在自发活动和PPI上与对照组差异无统计学意义（P〉0．05）。（2）小剂量MK-801组在物体辨别测试中对新物体的偏爱指数显著低于对照组[（57．79±10．66）％比（73．34±18．52）％，P〈0．05]。结论中高剂量MK-801可引起自发活动和感觉运动门控功能异常，而小剂量在排除运动系统异常的前提下可特异性地破坏大鼠的再认记忆，提示MK-801模拟精神分裂症的不同内表现型时应根据研究目的选择适宜剂量。