Hypoxic-ischemic injury is a common pathological dysfunction in clinical settings.Mitochondria are sensitive organelles that are readily damaged following ischemia and hypoxia.Dynamin-related protein 1(Drp1)regulates ...Hypoxic-ischemic injury is a common pathological dysfunction in clinical settings.Mitochondria are sensitive organelles that are readily damaged following ischemia and hypoxia.Dynamin-related protein 1(Drp1)regulates mitochondrial quality and cellular functions via its oligomeric changes and multiple modifications,which plays a role in mediating the induction of multiple organ damage during hypoxic-ischemic injury.However,there is active controversy and gaps in knowledge regarding the modification,protein interaction,and functions of Drp1,which both hinder and promote development of Drp1 as a novel therapeutic target.Here,we summarize recent findings on the oligomeric changes,modification types,and protein interactions of Drp1 in various hypoxic-ischemic diseases,as well as the Drp1-mediated regulation of mitochondrial quality and cell functions following ischemia and hypoxia.Additionally,potential clinical translation prospects for targeting Drp1 are discussed.This review provides new ideas and targets for proactive interventions on multiple organ damage induced by various hypoxic-ischemic diseases.展开更多
目的:在小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblast,MEF)中探讨动力相关蛋白1(dynamin related protein 1,Drp1)基因缺失激活线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein reaction,mtUPR)的分子机制。方法:采用不同浓度(...目的:在小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblast,MEF)中探讨动力相关蛋白1(dynamin related protein 1,Drp1)基因缺失激活线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein reaction,mtUPR)的分子机制。方法:采用不同浓度(0、2.5、5.0、10.0mmol/L)3-硝基丙酸(3-nitropropionic acid,3-NP)处理Drp1敲除或敲低的MEF细胞、Drp1抑制剂Mdivi-1或选择性阻断Drp1与下游蛋白相互作用的小分子多肽P110处理的MEF细胞以及相应对照,随后进行Western blot检测CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein,CHOP)、ATP结合盒B亚家族成员10(ATP binding cassette subfamily B member 10,ABCB10)、Lon肽酶1(Lon peptidase 1,LONP1)以及热休克蛋白60(heat shock protein 60,Hsp60)的表达。RT-qPCR检测Drp1敲低或Mdivi-1处理后MEF细胞的ABCB10的mRNA水平。同时敲低Drp1和ABCB10,Western blot检测CHOP蛋白的表达,试剂盒检测培养液中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)含量,流式细胞术检测线粒体活性氧和线粒体膜电位水平。结果:3-NP处理后,Drp1敲除或敲低的MEF细胞以及Mdivi-1或P110处理的MEF细胞中CHOP表达呈现倍数上调。Drp1敲除或敲低的MEF细胞以及Mdivi-1或P110处理的MEF细胞中ABCB10蛋白表达上调,mtUPR效应蛋白LONP1和Hsp60表达上调。Drp1敲低的MEF细胞和Mdivi-1处理的MEF细胞中ABCB10 mRNA水平上调。同时敲低Drp1和ABCB10后,与Drp1敲低组相比,CHOP表达下调,LDH含量降低,线粒体活性氧水平降低,线粒体膜电位水平增加。结论:在MEF细胞中,Drp1表达下调可引起ABCB10表达量增加,导致mtUPR关键蛋白CHOP、LONP1和Hsp60蛋白表达上调,进而激活mtUPR。展开更多
线粒体是细胞内能量代谢的中心,对于维持细胞稳态而言,其形态和功能的调控至关重要。小分子泛素相关修饰物蛋白(small ubiquitin-related modifier protein,SUMO)修饰和发动蛋白相关蛋白1(dynamin-related protein 1,DRP1)在细胞调控中...线粒体是细胞内能量代谢的中心,对于维持细胞稳态而言,其形态和功能的调控至关重要。小分子泛素相关修饰物蛋白(small ubiquitin-related modifier protein,SUMO)修饰和发动蛋白相关蛋白1(dynamin-related protein 1,DRP1)在细胞调控中扮演着重要角色,尤其与线粒体动力学密切相关。SUMO修饰是一种重要的蛋白质修饰形式,通过将靶蛋白与SUMO相连来调节这些蛋白质的功能。而DRP1是线粒体分裂蛋白,负责调节线粒体的形态和功能。近年来研究发现,SUMO修饰与DRP1之间存在复杂的相互作用网络,对于线粒体的分裂、融合、自噬等起着重要作用。在DRP1的可变结构域中,有8个赖氨酸残基可以在线粒体锚定蛋白连接酶(mitochondrial-anchored protein ligase,MAPL)的作用下完成SUMO修饰。并且不同亚型的SUMO蛋白对于DRP1功能的调节也不同。SUMO1修饰会使DRP1向线粒体富集,促进线粒体的分裂;SUMO2/3修饰会使DRP1向细胞质转移,减少线粒体的分裂。在实际的细胞程序中,不同亚型SUMO的修饰水平往往是由SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific proteases,SENPs)的类型决定。线粒体作为细胞中重要的能量供应细胞器,其动力学的异常往往会导致诸多疾病的发生,例如:心肌缺血再灌注性损伤、阿尔茨海默病、脑血栓、视网膜病变等。本文综述了SUMO修饰与DRP1之间相互作用对于线粒体动力学调控的研究进展,为进一步揭示细胞调控机制和发展相关疾病的治疗策略提供一定的参考。展开更多
目的系统评价动力相关蛋白1(DRP1)的表达对肿瘤患者预后的评估价值,以期为肿瘤患者预测预后和治疗提供新的靶点。方法计算机检索PubMed、EMBASE、Web of Science、CNKI及万方等数据库,检索时间为建库至2020年10月,按照文献纳入与排除标...目的系统评价动力相关蛋白1(DRP1)的表达对肿瘤患者预后的评估价值,以期为肿瘤患者预测预后和治疗提供新的靶点。方法计算机检索PubMed、EMBASE、Web of Science、CNKI及万方等数据库,检索时间为建库至2020年10月,按照文献纳入与排除标准筛选文献并提取数据,根据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表评估文献质量,采用Review Maneger5.3软件进行Meta分析。结果共纳入10篇研究共1138例患者。Meta分析结果显示DRP1高表达与肿瘤患者OS有关(HR=1.46,95%CI为1.11~1.92,P<0.001)。亚组分析结果显示,DRP1高表达与消化系统恶性肿瘤患者OS相关(HR=1.61,95%CI为1.12~2.31,P<0.001),与肿瘤患者淋巴结转移发生率相关(OR=3.24,95%CI为1.85~5.67,P<0.001)。结论DRP1高表达的肿瘤患者预后较差,且与淋巴结转移发生相关,可以作为肿瘤预测预后及治疗的新靶点。展开更多
目的大鼠海马神经元经过不同时间糖氧剥夺(oxygen and glucose deprivation,OGD)处理后,观察其线粒体形态改变与凋亡相关蛋白的变化。方法将原代培养大鼠海马神经元随机分为5组:空白对照组(对照组)与OGD处理30min组、45min组、60min组及...目的大鼠海马神经元经过不同时间糖氧剥夺(oxygen and glucose deprivation,OGD)处理后,观察其线粒体形态改变与凋亡相关蛋白的变化。方法将原代培养大鼠海马神经元随机分为5组:空白对照组(对照组)与OGD处理30min组、45min组、60min组及90min组,采用激光共聚焦显微镜观察线粒体形态;JC-1检测线粒体膜电位变化;Western blot检测胞质内磷酸化线粒体动力相关蛋白(P-Drp1蛋白)、细胞色素C(CytC)及含半胱氨酸的天冬氨酸水解蛋白3(caspase 3)蛋白的表达。结果随着OGD处理时间延长,(1)P-Drp1蛋白表达下降,线粒体裂解率逐渐增加(P<0.05);(2)线粒体膜电位下降越严重;(3)与对照组相比,60min组及90min组CytC、caspase 3蛋白的表达显著增加(P<0.05)。结论随着OGD处理延长,线粒体裂解增加,膜电位下降,膜通透性增加,且在OGD处理60min时伴随凋亡发生。展开更多
基金This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(82272252,82270378)the Senior Medical Talents Program of Chongqing for Young and Middle-agedthe Kuanren Talents Program of the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University.
文摘Hypoxic-ischemic injury is a common pathological dysfunction in clinical settings.Mitochondria are sensitive organelles that are readily damaged following ischemia and hypoxia.Dynamin-related protein 1(Drp1)regulates mitochondrial quality and cellular functions via its oligomeric changes and multiple modifications,which plays a role in mediating the induction of multiple organ damage during hypoxic-ischemic injury.However,there is active controversy and gaps in knowledge regarding the modification,protein interaction,and functions of Drp1,which both hinder and promote development of Drp1 as a novel therapeutic target.Here,we summarize recent findings on the oligomeric changes,modification types,and protein interactions of Drp1 in various hypoxic-ischemic diseases,as well as the Drp1-mediated regulation of mitochondrial quality and cell functions following ischemia and hypoxia.Additionally,potential clinical translation prospects for targeting Drp1 are discussed.This review provides new ideas and targets for proactive interventions on multiple organ damage induced by various hypoxic-ischemic diseases.
文摘目的:在小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblast,MEF)中探讨动力相关蛋白1(dynamin related protein 1,Drp1)基因缺失激活线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein reaction,mtUPR)的分子机制。方法:采用不同浓度(0、2.5、5.0、10.0mmol/L)3-硝基丙酸(3-nitropropionic acid,3-NP)处理Drp1敲除或敲低的MEF细胞、Drp1抑制剂Mdivi-1或选择性阻断Drp1与下游蛋白相互作用的小分子多肽P110处理的MEF细胞以及相应对照,随后进行Western blot检测CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein,CHOP)、ATP结合盒B亚家族成员10(ATP binding cassette subfamily B member 10,ABCB10)、Lon肽酶1(Lon peptidase 1,LONP1)以及热休克蛋白60(heat shock protein 60,Hsp60)的表达。RT-qPCR检测Drp1敲低或Mdivi-1处理后MEF细胞的ABCB10的mRNA水平。同时敲低Drp1和ABCB10,Western blot检测CHOP蛋白的表达,试剂盒检测培养液中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)含量,流式细胞术检测线粒体活性氧和线粒体膜电位水平。结果:3-NP处理后,Drp1敲除或敲低的MEF细胞以及Mdivi-1或P110处理的MEF细胞中CHOP表达呈现倍数上调。Drp1敲除或敲低的MEF细胞以及Mdivi-1或P110处理的MEF细胞中ABCB10蛋白表达上调,mtUPR效应蛋白LONP1和Hsp60表达上调。Drp1敲低的MEF细胞和Mdivi-1处理的MEF细胞中ABCB10 mRNA水平上调。同时敲低Drp1和ABCB10后,与Drp1敲低组相比,CHOP表达下调,LDH含量降低,线粒体活性氧水平降低,线粒体膜电位水平增加。结论:在MEF细胞中,Drp1表达下调可引起ABCB10表达量增加,导致mtUPR关键蛋白CHOP、LONP1和Hsp60蛋白表达上调,进而激活mtUPR。
文摘线粒体是细胞内能量代谢的中心,对于维持细胞稳态而言,其形态和功能的调控至关重要。小分子泛素相关修饰物蛋白(small ubiquitin-related modifier protein,SUMO)修饰和发动蛋白相关蛋白1(dynamin-related protein 1,DRP1)在细胞调控中扮演着重要角色,尤其与线粒体动力学密切相关。SUMO修饰是一种重要的蛋白质修饰形式,通过将靶蛋白与SUMO相连来调节这些蛋白质的功能。而DRP1是线粒体分裂蛋白,负责调节线粒体的形态和功能。近年来研究发现,SUMO修饰与DRP1之间存在复杂的相互作用网络,对于线粒体的分裂、融合、自噬等起着重要作用。在DRP1的可变结构域中,有8个赖氨酸残基可以在线粒体锚定蛋白连接酶(mitochondrial-anchored protein ligase,MAPL)的作用下完成SUMO修饰。并且不同亚型的SUMO蛋白对于DRP1功能的调节也不同。SUMO1修饰会使DRP1向线粒体富集,促进线粒体的分裂;SUMO2/3修饰会使DRP1向细胞质转移,减少线粒体的分裂。在实际的细胞程序中,不同亚型SUMO的修饰水平往往是由SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific proteases,SENPs)的类型决定。线粒体作为细胞中重要的能量供应细胞器,其动力学的异常往往会导致诸多疾病的发生,例如:心肌缺血再灌注性损伤、阿尔茨海默病、脑血栓、视网膜病变等。本文综述了SUMO修饰与DRP1之间相互作用对于线粒体动力学调控的研究进展,为进一步揭示细胞调控机制和发展相关疾病的治疗策略提供一定的参考。
文摘目的系统评价动力相关蛋白1(DRP1)的表达对肿瘤患者预后的评估价值,以期为肿瘤患者预测预后和治疗提供新的靶点。方法计算机检索PubMed、EMBASE、Web of Science、CNKI及万方等数据库,检索时间为建库至2020年10月,按照文献纳入与排除标准筛选文献并提取数据,根据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表评估文献质量,采用Review Maneger5.3软件进行Meta分析。结果共纳入10篇研究共1138例患者。Meta分析结果显示DRP1高表达与肿瘤患者OS有关(HR=1.46,95%CI为1.11~1.92,P<0.001)。亚组分析结果显示,DRP1高表达与消化系统恶性肿瘤患者OS相关(HR=1.61,95%CI为1.12~2.31,P<0.001),与肿瘤患者淋巴结转移发生率相关(OR=3.24,95%CI为1.85~5.67,P<0.001)。结论DRP1高表达的肿瘤患者预后较差,且与淋巴结转移发生相关,可以作为肿瘤预测预后及治疗的新靶点。
