环磷酸腺苷反应元件结合蛋白调控耐药性癫痫大鼠海马内脑源性神经营养因子的表达

背景:耐药性癫痫的形成机制尚不清楚,其中环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein,CREB)及脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在耐药性癫痫形成过程中的作用已被广泛研究。目的:使用慢病毒转染法调控正常大鼠海马CREB表达水平,探究其对耐药性癫痫形成过程及海马内BDNF表达的影响。方法:使用过表达慢病毒或干扰慢病毒调控大鼠海马中CREB表达水平,检测病毒转染结果;大鼠注射病毒7 d后构建氯化锂-匹罗卡品癫痫模型,随后使用苯妥英钠和苯巴比妥进行耐药性筛选,筛选出耐药性癫痫大鼠,分为过表达组、过表达对照组、干扰组、干扰对照组,观察筛药过程中大鼠癫痫发作次数变化,使用蛋白质免疫印迹法及实时荧光定量PCR法检测大鼠海马中CREB及BDNF表达水平。结果与结论:①病毒转染后14 d,大鼠海马区满布绿色荧光,病毒转染水平较好;②药筛前过表达组大鼠癫痫发作次数多于过表达对照组,干扰组大鼠癫痫发作次数少于干扰对照组;药筛后过表达组大鼠癫痫发作次数多于过表达对照组,干扰组大鼠癫痫发作次数少于干扰对照组;③过表达组大鼠CREB、BDNF表达水平高于过表达对照组,同样干扰组大鼠CREB、BDNF水平低于干扰对照组;④结果表明,调控大鼠海马内CREB表达水平会影响大鼠癫痫发作及耐药性癫痫的形成,通过调控CREB表达可能会对耐药性颞叶癫痫大鼠海马内BDNF表达水平产生影响。

托吡酯治疗成人癫痫部分性发作

目的 :观察托吡酯单药和与不同抗癫痫药(AEDs)合用治疗成人癫痫部分性发作疗效、剂量和不良反应的关系。方法 :A组 (n =31)托吡酯与酶诱导剂AEDs合用 ;B组 (n =19)托吡酯与非酶诱导剂AEDs合用 ;C组 (n =5 1)单用托吡酯。托吡酯剂量为 :开始 12 .5～ 2 5mg·d- 1,每周根据疗效增加12 .5～ 2 5mg·d- 1,分 2次口服 ,共 2 0wk。观察各组疗效、剂量和不良反应。结果 :A组有效率 61%,B组为 68%,C组为 88%,A和B组疗效相似 ,P >0 .0 5 ;C组疗效高于A和B组 ,P <0 .0 5。 3组间有效治疗剂量差异无显著意义。不良反应率A组38%,B组 2 1%,C组 31%,P >0 .0 5 ,2例合用卡马西平出现严重精神症状。结论 :托吡酯是治疗癫痫部分性发作有效药物 ,与不同AEDs合用在疗效、剂量和不良反应方面差异无显著意义。中枢神经系统少见严重不良反应 ,但值得重视。

药物难治性癫痫患儿的肠道菌群变化观察

目的观察药物难治性癫痫患儿的肠道菌群变化,明确肠道菌群与药物难治性癫痫的关系。方法初诊癫痫患儿(癫痫组)根据抗癫痫治疗(6月)效果分为药物难治(癫痫发作减少≤50%)组和药物反应(癫痫发作减少>50%)组,另选25例健康儿童作为对照组。采集癫痫患儿治疗前后及健康儿童的粪便标本,通过16 s核糖体DNA高通量测序分析肠道菌群组成。结果治疗前,癫痫组与对照组肠道菌群多样性比较,P均<0.05;药物难治组与药物反应组肠道菌群多样性比较,P均<0.05。药物难治组治疗前的厚壁菌门与拟杆菌门的比例高于药物反应组(P均<0.05)。治疗前,药物难治组患儿与对照组、药物反应组患儿肠道菌属比较,梭菌属和克罗诺杆菌丰度增多,拟杆菌属和双歧杆菌属丰度减少(P均<0.05)。结论药物难治性癫痫患儿存在肠道菌群失调,多样性及稀有性肠道菌群增多。

药物有效性癫痫与难治性癫痫患者自杀风险的比较研究

目的比较成年药物有效性癫痫(DR-EP)与难治性癫痫(DNR-EP)患者抑郁障碍和自杀风险的发生率。方法采用简明国际神经精神访谈(MINI)中的抑郁障碍和自杀模块对43例DR-EP患者和51例DNR-EP患者进行抑郁障碍及自杀风险评估,并详细记录患者年龄、性别、就业状态、婚姻状态、教育年限、初次发病年龄、病程、癫痫发作类型和抗癫痫药物种数,比较两组抑郁障碍与自杀风险的发生率。结果 DR-EP组中抑郁障碍23.3%,自杀风险27.9%。而DNR-EP组中抑郁障碍23.5%,自杀风险21 6%。两组抑郁障碍与自杀风险的比例均无统计学差异(均P>0.05)。结论 DR-EP与DNR-EP患者抑郁障碍与自杀风险的发生率并无差异。DR-EP患者也需要进行抑郁障碍和自杀风险的评估,以利于及时干预。

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波药物疗效不佳的影响因素分析

目的分析儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECT)的临床特征和脑电图特点,探讨其药物疗效不佳的影响因素。方法回顾性分析2016年1月~2018年12月我院新诊断的101例BECT患儿的临床资料(包括低龄化起病、发作频次、发作形式、发作时间、热性惊厥史、惊厥家族史)及脑电图特点[包括棘/尖波(棘/尖慢复合波)放电、放电时期、放电泛化]。所有患儿确诊以后均予抗癫痫药物规范治疗,并完成至少1年随访。随访内容包括癫痫控制情况、有无新的发作形式、脑电图演变等。依据治疗1年后是否还有癫痫发作,将其分为无发作组(83例)和药物疗效不佳组(18例),分析两组治疗前的临床特征、脑电图特点等差异以及影响药物疗效不佳的因素。结果两组的低龄起病、发作频次及发作形式比较,差异有统计学意义(P<0.05);两组的发作时间、热性惊厥史及惊厥家族史比较,差异无统计学意义(P>0.05)。多因素Logistic回归分析,结果显示,发作频次是药物疗效不佳的影响因素(P<0.05)。结论BECT大部分预后良好,其药物疗效与低龄起病(<5岁)、发作频次及发作形式有关,其中发作频次是药物疗效不佳的影响因素。

藏红花素对小鼠电点燃癫痫的影响

目的:观察藏红花素对小鼠颞叶癫痫形成过程和大发作的影响。方法:利用C57小鼠海马电点燃癫痫模型,观察藏红花素对癫痫形成过程中的发作等级、累积后放电时间、在各等级停留的刺激次数、动物最终停留阶段等指标的影响,以及其对癫痫大发作动物的大发作概率、平均发作等级、后放电持续时间等指标的影响。结果:与溶剂对照组比较,20 mg/kg藏红花素能抑制小鼠海马电,占、燃癫痫形成过程的每日平均发作等级(P<0.05),缩短每日累积后放电持续时间(P<0.01),同时延长癫痫在1~2级停留的刺激次数(P<0.05),并降低小鼠完全点燃的比例(P<0.01)。10或50 mg/kg藏红花素对上述指标均无明显影响(P>0.05)。对于已经完全点燃的动物,100或200 mg/kg藏红花素均能降低其大发作的概率(均P<0.01),降低平均发作等级(均P<0.01);50 mg/kg藏红花素则仅对平均发作等级有降低作用(P<0.05)。结论:藏红花素在小鼠海马电点燃模型中能抑制癫痫形成过程和癫痫大发作,其效果呈现一定的剂量依赖性,可能是一种有开发和应用前景的潜在抗癫痫药物。

钠通道电压门控1A多态性位点rs2298771基因型与癫痫患儿抗癫痫药物反应的关系分析

目的探讨癫痫患儿钠通道电压门控1A(SCN1A)多态性位点rs2298771基因型与抗癫痫药物(AED)反应的关系。方法选择张家口市第一医院神经内科自2022年6月至2023年12月收治的62例癫痫患儿,根据患儿对AED的反应分为AED反应组、AED耐药组,每组31例。另外选取同期医院儿科收治的咽炎或轻度肠胃炎患儿31例作为对照组。采用实时定量反转录聚合酶链反应(qRT-PCR)分析患儿SCN1A多态性位点rs2298771的基因型,比较各组患儿临床资料和SCN1A多态性位点rs2298771基因型、等位基因的差异。采用相关性分析评价癫痫患儿SCN1A多态性位点rs2298771基因型与AED反应间的关系。采用多因素Logistic回归分析明确癫痫患儿AED反应的独立影响因素。结果(1)AED反应组和AED耐药组癫痫患儿的首次发作类型、服用的AED差异均有统计学意义(P<0.05)。与AED耐药组比较,AED反应组癫痫患儿的癫痫发作频率较低,上次发作后持续时间较长,EEG检查结果为正常者、服用的AED种类为1种者占比均较高,差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)与对照组和AED反应组比较,AED耐药组患儿SCN1A多态性位点rs2298771的GG基因型发生率较高,AA基因型发生率较低,A等位基因的发生率较低,G等位基因的发生率较高,差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)AED反应组患儿SCN1A多态性位点rs2298771的AA和AG基因型与左乙拉西坦呈正相关关系(P<0.05);AED耐药组患儿SCN1A多态性位点rs2298771的AG基因型与托吡酯、丙戊酸均呈正相关关系(P<0.05)。(4)多因素Logistic回归分析显示上次发作后持续时间(OR=3.249,95%CI:1.097~9.621,P=0.033)、SCN1A多态性位点rs2298771基因型(OR=9.660,95%CI:4.680~19.970,P=0.011)、发作频率(OR=0.160,95%CI:0.032~0.804,P=0.026)是癫痫患儿AED反应的独立影响因素。结论上次发作后持续时间较短、SCN1A多态性位点rs2298771为GG基因型、发作频率较高的癫痫患儿易对AED耐药,特别是AG基因型与患儿对托吡酯、丙戊酸耐药有关。

中央中核电刺激与脑区响应的电生理分析

目的 探讨药物难治性癫痫患者立体脑电图(SEEG)电极置入并电刺激中央中核(CMT)后各脑区是否存在响应以及其响应程度.方法 回顾性分析2022年1月至2023年5月上海交通大学医学院附属瑞金医院脑病中心收治的10例在CMT及可疑的发作起始同步置入SEEG电极的药物难治性癫痫患者的临床资料.记录电刺激所得数据,并分析有效触点的同期电生理信号,比较各脑区响应触点的出现率和响应波幅.结果 10例患者共记录到1 062个有效触点的同期电生理信号,共491个触点(46.2%)记录到同频响应,其中中央前、后回的响应触点出现率最高,为81.0%(51/63),其次为顶叶和额叶,出现率分别为56.5%(61/108)和53.3%(253/475),出现率(比例)最低的2个脑区为颞叶[18.6%(22/118)]及海马、杏仁核(4/19).各脑区响应触点出现率(比例)的差异具有统计学意义(H=14.13,P=0.049).10例患者电刺激CMT的响应波幅[M(范围)]为40.3(0~1 000.0)μV.在各脑区的响应程度方面,波幅最高的是海马、杏仁核[398.0(0~1 000.0)μV],其次为顶叶[81.5(12.0~336.2)μV],响应波幅最低的脑区为颞叶[19.5(8.1~27.8)μV].去除极限值后,不同脑区响应程度的差异无统计学意义(H=8.41,P=0.298).结论 采用SEEG电极电刺激CMT时,药物难治性癫痫患者不同脑区的响应存在差异,中央沟前后的脑区响应比例高于远离中央沟的脑区;去除极限值后,不同脑区的响应程度并无明显区别.

反应性神经刺激——难治性癫痫治疗新选择

外科手术切除或损毁病灶脑区是药物难治性癫痫的主要治疗手段,然而并不适用于所有患者。国外的癫痫学家选择了一种新的姑息疗法,称为反应性神经刺激(Responsive neurostimulation,RNS)。RNS系统在可能的癫痫发作区连续监测脑电活动,并在致痫区放置电极,当监测到异常放电时进行电刺激,阻止癫痫发作。临床对照试验已经证明了RNS系统的长期有效性和安全性,随着时间的推移,癫痫发作减少率持续提高。RNS系统不仅对颞叶癫痫和皮层功能区癫痫均有良好疗效,而且可以动态监测皮层脑电,从而更好的了解到每位患者的癫痫状态,提供个性化诊疗。本文回顾了RNS系统的发展历史、结构和优缺点,并讨论了它作为药物难治性癫痫姑息性治疗的适应证。

耐药性颞叶癫痫大鼠海马组织环磷酸腺苷反应原件结合蛋白及磷酸化环磷酸腺苷反应原件结合蛋白表达量的变化

目的 建立杏仁核点燃耐药性颞叶癫痫大鼠模型，观察环磷酸腺苷反应原件结合蛋白（CREB）及磷酸化环磷酸腺苷反应原件结合蛋白（p-CREB）在大鼠海马组织中的表达变化，探讨其在耐药性颞叶癫痫形成中的作用。方法 将80只成年雄性SD大鼠按照完全随机数字表法分为对照组（n＝10）和模型制作组（n＝70）。模型制作组70只大鼠用于制作慢性杏仁核点燃模型，模型制作成功后用苯妥英钠及苯巴比妥进行耐药性癫痫模型的筛选，根据癫痫大鼠对苯妥英钠的反应性，筛选出耐药性癫痫大鼠及药物敏感癫痫大鼠，然后根据完全随机数字表法随机选择药物敏感组（n＝10）和耐药模型组（n＝10）进行实验，通过行为学、电生理学及病理学HE染色方法观察癫痫模型的特征，用免疫组织化学染色方法和蛋白质印迹法检测CREB及p-CREB的变化，观察正常对照组、药物敏感组及耐药模型组之间的不同。结果 正常对照组大鼠杏仁核脑电图频率为（8.700±1.494）Hz，药物敏感组为（14.700±1.159）Hz，耐药模型组为（19.800±1.686）Hz，3组间差异有统计学意义（F＝144.202，P＝0.000）。耐药模型组经免疫组织化学染色可见大量CREB、p-CREB阳性细胞的表达。与对照组蛋白表达水平相比（CREB 0.197±0.058、p-CREB 0.260±0.176），敏感组的蛋白表达水平（CREB 0.361±0.151、p-CREB 0.656±0.234）及耐药组的蛋白表达水平（CREB 0.591±0.150、p-CREB 1.077±0.400）升高，差异有统计学意义（F＝24.206，P＝0.000；F＝20.376，P＝0.000）。结论 耐药性癫痫大鼠海马中CREB及p-CREB表达均升高，提示其可能在耐药性癫痫发生发展机制中起重要作用。

性别因素对癫痫患者罗库溴铵肌松效应的影响

目的评价性别因素对癫痫患者罗库溴铵肌松效应的影响。方法择期全身麻醉下行手术治疗的癫痫患者40例,年龄18~59岁,BMI 18.5~24.0 kg/m2,ASA分级Ⅱ或Ⅲ级。按照性别分为2组(n=20):男性组(M组)和女性组(F组)。采用肌松监测仪监测神经肌肉传导功能,于TOF模式(频率2 Hz、波宽0.2 ms、刺激电流70 mA,串间间隔12 s)刺激尺神经。麻醉诱导时静脉注射罗库溴铵0.8 mg/kg,当Tl达最大抑制时行气管插管,采用改良法评价气管插管条件。术中T1恢复至25%时,静脉注射罗库溴铵0.15 mg/kg。术毕T1恢复至50%时,静脉注射舒更葡糖钠2 mg/kg。记录罗库溴铵起效时间(Tonset)、高峰时间(Tpeak)、10%恢复时间(T10%)、10%~25%恢复时间(T10%~25%)、25%~50%恢复时间(T25%~50%)、50%~75%恢复时间(T50%~75%)、75%~90%恢复时间(T75%~90%)。于术毕T1恢复至25%和75%时分别采集外周静脉血3 ml,采用液相色谱-质谱联用法检测罗库溴铵血药浓度。计算单位时间体重罗库溴铵用量。结果2组患者Tonset、Tpeak、T10%、T10%~25%、T25%~50%、T50%~75%、T75%~90%、气管插管条件、各时点罗库溴铵血药浓度及单位时间体重罗库溴铵用量比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论性别因素对癫痫患者罗库溴铵肌松效应无影响。

Advancements in the application of nanotechnology for the management of epileptic seizures

Epilepsy is a common yet complex neurological disorder.Historically,antiseizure medications(ASMs)have faced challenges in crossing the blood-brain barrier(BBB)and targeting the epileptogenic zone,creating a bottleneck in seizure management.Certain nanomaterials can facilitate drug penetration through the BBB and enable stimulus-responsive drug release,thereby enhancing targeted and efficient drug utilization while reducing adverse reactions in other brain tissues and peripherally.This article reviews the current researches on stimulus-responsive nanosystems applicable in antiepileptic therapy,as well as nanotechnology applications that improve the brain delivery of ASMs.