Dutogliptin的合成

研究DPP-Ⅳ抑制剂Dutogliptin L-酒石酸盐的合成。以四氢吡咯为原料,经Boc保护、硼酸化、(+)-蒎烷二醇保护、脱Boc、结晶拆分得(2R)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-四氢吡咯-硼酸酯盐酸盐,再经氯乙酰氯酰化、亲电取代、脱Boc、脱(+)-蒎烷二醇,最后与L-酒石酸成盐得Dutogliptin的L-酒石酸盐。以四氢吡咯为起始原料,通过8步反应合成得到Du-togliptin L-酒石酸盐,其结构经核磁和质谱确证。该法改进了中间体(2R)-1-{2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-四氢吡咯-硼酸酯盐酸盐的合成工艺,所用的起始原料和相关试剂价廉易得,整个路线反应条件相对温和、操作简便。

(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的合成

(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷是合成抗糖尿病新药Dutogliptin的关键中间体。现以D-天冬氨酸为原料,通过氨基保护、内酸酐化、内酰胺化、脱保护和还原等五步反应,合成得到1-苄基-3-氨基吡咯烷,总产率为67.5%。该法具有原料便宜易得、操作简单、产物易于分离提纯等优点。