苦参碱与E-4031,多非利特和RP58866对家兔心肌I_(k1)的作用比较(英文)

目的 比较苦参碱与E 4 0 31,多非利特和RP5 886 6对家兔单个心室肌细胞的内向整流钾电流(Ik1)的效价和效能的不同 ,揭示苦参碱抗心律失常作用弱于西药的原因。方法 应用全细胞膜片钳技术记录苦参碱与E 4 0 31,多非利特和RP5 886 6对家兔Ik1的影响。结果 苦参碱 1和 10 μmol·L- 1对家兔Ik1无明显影响。在实验电压为 - 12 0mV和保持电压为 - 70mV ,苦参碱 5 0和 10 0 μmol·L- 1对Ik1分别抑制达 6 % (n =8,P <0 .0 5 )和 8% (n =8,P <0 .0 5 ) ;在实验电压为 - 5 0mV ,抑制Ik1达 4 % (n =8,P <0 .0 5 )和 8% (n =8,P <0 .0 5 )。在实验电压为 - 12 0mV ,E 4 0 311和 10 μmol·L- 1使Ik1分别降低10 % (n =6 ,P <0 .0 5 )和 4 5 % (n =6 ,P <0 .0 5 )。在 - 5 0mV ,Ik1分别降低 5 % (n =6 ,P <0 .0 5 )和35 % (n =6 ,P <0 .0 5 )。在实验电压为 - 12 0mV ,多非利特 1和 10 μmol·L- 1使Ik1降低 19% (n =8,P <0 .0 5 )及 2 5 % (n =8,P <0 .0 5 )。在 - 5 0mV ,Ik1分别降低 11%和 19% (n =8,P <0 .0 5 )。在实验电压为 - 12 0mV ,RP5 886 6 1和 10 μmol·L- 1使Ik1分别降低 2 1% (n =8,P <0 .0 5 )和 5 0 % (n =8,P <0 .0 5 )。在 - 5 0mV ,Ik1分别降低 6 % (n =8,P <0 .0 5 )和11% (n =8,P <0 .0

抗心律失常药E-4031对人胃癌细胞系SGC-7901的肿瘤生物学行为的调节作用

目的研究Ⅲ类抗心律失常药E-4031,即钾离子通道蛋白(HERG K+)特异性阻断药对胃癌细胞SGC-7901肿瘤生物学行为的调节作用,探讨其是否具有阻止胃癌发生、发展的功能。方法应用逆反应-聚合酶链反应(RT-PCR)及Western-blot方法检测胃癌细胞系SGC-7901中herg1基因的表达情况,并应用特异性钾离子通道蛋白阻断药Ⅲ类抗心律失常药E-4031阻断胃癌细胞HERG K+通道,研究E-4031对胃癌细胞生长、增殖、凋亡及侵袭能力等肿瘤生物学行为的调节作用。结果herg1基因在胃癌细胞系SGC-7901中呈现过度表达,当其表达HERG K+通道蛋白被Ⅲ类抗心律失常药E-4031阻断后,胃癌细胞增殖降低,G0/G1细胞增多,凋亡增加(P<0.01),并且其侵袭转移能力降低。结论HERG K+通道蛋白在胃癌中表达过度,而其特异性阻断药E-4031具有调节胃癌细胞肿瘤生物学行为和抑制肿瘤细胞生长增殖的功能。

E-4031对豚鼠心室肌细胞Na^+/Ca^(2+)交换电流的影响

采用全细胞电压钳技术的斜坡脉冲程序 ,观察E - 4 0 3 1对豚鼠心室肌细胞膜Na+/Ca2 +交换电流的影响。结果表明E - 4 0 3 10 0 1,0 1和 1 0 μmol/L分别使膜电位 +5 0mV时的Na+/Ca2 +交换电流相应增加 ( 11± 6) % ,( 5 9± 13 ) %和 ( 112± 2 5 ) % ,提示E - 4 0 3 1对Na+/Ca2

抗心律失常药E-4031通过蛋白激酶C途径影响豚鼠心室肌细胞Na^+/Ca^(2+)交换(英文)

应用全细胞电压钳技术的斜坡脉冲程序 ,测定离体豚鼠心肌细胞准稳态电流 -电压关系曲线 ,研究E- 40 31增强 Na+ /Ca2 + 交换电流的机理 .结果表明蛋白激酶 C激动剂十四酰佛波乙酯 ( TPA) 5,1 0和1 5nmol· L-1使膜电位 + 50 m V时的 Ni2 +敏感电流分别增加 ( 1 1 6± 43) % ,( 2 2 5± 63) %和 ( 2 89±69) % .使膜电位 - 1 0 0 m V时的 Ni2 + 敏感电流分别增加 ( 2 9± 1 7) % ,( 1 0 4± 2 1 ) %和 ( 1 40± 2 9) % .蛋白激酶 C拮抗剂他莫昔芬 2 0 μmol· L-1可完全阻断 E- 40 31和 TPA对该电流的刺激作用 .结果提示 ,E- 40 31通过蛋白激酶 C途径激动 Na+ /Ca2 +交换 .

Ⅲ类抗心律失常药E-4031对大鼠心脏功能的影响

目的 :阐明抗心律失常药 E- 4 0 31增强 Na+ /Ca2 + 交换的特点及这种作用对心脏功能的影响。方法 :应用离体心脏灌流方法观察 E- 4 0 31对正常大鼠心脏功能的影响。结果 :E- 4 0 31剂量依赖性地提高了正常大鼠左室主动脉收缩压 (L VSP- L VDP)及左室压最大上升速率 (+DP/DTmax)和左室压最大下降速率 (- DP/DTmax)。结论 :E- 4 0

E-4031对遗传性长QT综合征hERG通道功能影响的研究

目的探讨E-4031对遗传性长QT综合征人类ether-a-go-go相关基因(h ERG)通道功能的影响。方法构建杂合型WT/G572R-h ERG细胞株,根据E-4031是否干预分为观察组和对照组。Western blot检测两组h ERG通道蛋白表达,全细胞膜片钳技术检测两组h ERG通道激活电流、尾电流、稳态失活电流和失活恢复电流的变化。结果观察组155-k Da蛋白质条带明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组h ERG通道激活电流和尾电流的最大电流幅度[(416.32±90.37)、(897.25±92.05)p A]均高于对照组[(219.34±28.98)、(566.61±121.60)p A],差异均有统计学意义(均P<0.05);观察组和对照组h ERG通道稳态失活电流半失活最大电压[(-83.39±1.45)m V比(-69.05±2.58)m V]差异有统计学意义(P<0.05)。结论E-4031能改善WT/G572R-h ERG通道功能。

比较奎尼丁,E-4031对大鼠和豚鼠药物诱发心律失常模型的作用

通过整体动物实验，探讨具有钾通道亚型选择性的奎尼丁和Ｅ－４０３１，与抗心律失常作用的关系．本实验选择了具有不同钾离子通道特性的动物模型．由于动物的种属差异，采取乌头碱诱发大鼠心律失常，毒毛花甙Ｇ诱发豚鼠心律失常的经典方法，观察了Ｉａ类抗心律失常药物奎尼丁和Ⅲ类药Ｅ－４０３１在这两种动物模型上的作用．实验结果表明，奎尼丁１０ｍｇ·ｋｇ－１可明显抑制大鼠的心律失常，但３０μｇ·ｋｇ－１的Ｅ－４０３１无效，而在豚鼠模型上，３μｇ·ｋｇ－１的Ｅ－４０３１即可抑制室性早搏的出现，奎尼丁３０ｍｇ·ｋｇ－１才出现抑制作用．

安全性评价对照药E-4031、特非那丁、西沙必利和维拉帕米的心脏电生理特征

E-4031、特非那丁、西沙必利和维拉帕米常作为药物心脏安全性评价的对照药物。本文对这4个药物在不同实验动物的在体、离体心电图、心肌细胞动作电位和离子通道的心脏电生理特征进行归纳阐述,为药物心脏安全性评价提供参考。

E－4031和利多卡因伍用对大鼠血流动力学作用

本文研究了Ｅ－４０３１和利多卡因伍用对大鼠血流动力学的影响。结果表明，大鼠血压从给药前的１２．８７±０．９１ｋＰａ降至１１．６０±０．８１ｋＰａ（Ｐ＜０．０１）；左室压从给药前的１１．５９±０．８０ｋＰａ降至９．４９±０．７７ｋＰａ（Ｐ＜０．０１）；ｄｐ／ｄｔ＿（ｍａｘ）从给药前的２５３１±１７６．０ｍＶ／ｓ降至２０１４±１７０ｍＶ／ｓ；－ｄｐ／ｄｔ＿（ｍａｘ）从给药前２３４６±１７５ｍＶ／ｓ降至１９７８±１５９．０ｍＶ／ｓ。而同剂量的Ｅ－４０３１和利多卡因则无上述抑制作用。提示两药伍用时心率失常患者应注意心功能状态，用量不当可能使患者血压下降，心肌收缩无力，造成心肌缺血或诱发心衰。

E4031对慢性心衰大鼠离体心脏功能和心肌细胞内静息Ca^(2+)水平的影响

目的:研究具有钠钙交换(NCX)激动作用的药物E 4031对慢性心衰大鼠离体心脏功能和心肌细胞内静息Ca2+水平的影响。方法:通过腹主动脉缩窄建立大鼠慢性心力衰竭模型;利用Langendorff装置进行离体心脏灌流,检测大鼠心功能及E 4031对血流动力学指标的影响;急性分离心衰大鼠心肌细胞,与钙荧光指示剂fluo3/AM共同孵育后,用激光共聚焦显微镜系统观察E 4031对心肌细胞内荧光强度的影响。结果:缩窄大鼠腹主动脉12周后,langendorff离体灌流检测显示大鼠心功能明显降低;在灌流液中加入10μmol/L E 4031可以使心衰大鼠心脏左室发展压(LVDP)和左室收缩/舒张最大速率(±dp/dtmax)提高;与正常组和伪手术组相比,心衰大鼠心肌细胞内静息钙荧光强度明显升高,和10μmol/L E 4031共孵育后,心衰大鼠心肌细胞静息钙荧光强度呈现短期先升后降过程,然后在较低的水平保持稳定。结论:E 4031可以增强慢性心衰大鼠离体心功能,可能与其增强心肌细胞膜NCX活动,稳定细胞内Ca2+水平有关。

增强Na^+-Ca^(2+)交换对大鼠心脏的正性变力作用及对哇巴因效应的加强(英文)

本文采用大鼠乳头肌张力测定及离体心脏灌流技术,研究大鼠心肌Na+-Ca2+交换对乳头肌及离体灌流心肌变力性的影响。采用大鼠特异性Na+-Ca2+交换激动剂E-4031能剂量依赖性地增加大鼠乳头肌的发展张力(P<0.05,n=6)及离体心脏的心泵功能(P<0.05,n=4);特异性Na+-Ca2+交换抑制剂KB-R7943具有相反的效应,并可完全消除E-4031引起的正性变力作用。哇巴因(ouabain,0.5μmol/L)与E-4031(3μmol/L)联合使用,可使乳头肌发展张力由单独使用哇巴因时的0.25±0.03 g升高至0.29±0.04g(P<0.05,n=6);联合用药对大鼠离体心脏心泵功能的影响也强于哇巴因单独作用的效果。本研究结果证实,E-4031通过增强心肌Na+-Ca2+交换,对大鼠乳头肌和离体心脏产生正性变力作用;与哇巴因合用时,它们的正性变力作用有相加作用。

HERG K^+通道对VEGF诱导的肝癌细胞迁移和侵袭的影响

目的研究HERG K+通道对VEGF诱导的肝癌细胞在侵袭和迁移方面的调节作用。方法运用膜片钳技术分别检测正常肝细胞系L-02和肝癌细胞系SMMC-7721中HERG K+通道的表达情况;采用Bodyen-Chamber系统检测在HERG K+通道特异性抑制剂E-4031作用后,对VEGF诱导的SMMC-7721细胞侵袭力和迁移潜能方面的影响;ELISA法检测E-4031处理SMMC-7721细胞后,培养基上清中的VEGF水平的变化。结果 HERG K+通道在SMMC-7721细胞中表达,而在L-02细胞中不表达;且VEGP诱导的SMMC-7721细胞侵袭和迁移现象可被E-4031呈剂量依赖性地抑制;在阻断HERG K+通道后上清中VEGF水平明显降低。结论肝癌细胞中存在HERG K+通道,它可通过调控VEGF分泌水平来影响肝癌细胞的侵袭和迁移能力。由此,HERG K+通道将有可能成为诊断肝癌和判断预后的新标志物及治疗的新靶位。