儿童EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症治疗进展

EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是一种广泛传播的疱疹病毒,被命名为人类疱疹病毒4型,主要传播方式是易感者与无症状EBV排出者密切接触。EBV在一些疾病中也起着病因和相关致病作用,包括传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis,IM)、慢性活动性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV)、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH).

儿童EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的预后相关危险因素分析

目的探讨儿童EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH)患儿的预后相关危险因素。方法回顾性分析2015年9月至2017年1月于首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心收治的EBV-HLH患儿的临床及实验室资料。结果与疾病缓解时相比,疾病活动及爆发时血清铁蛋白(serum ferritin,SF)、血浆EBV-DNA、可溶性IL-2受体(s CD25)、IFN-γ、IL-10的中位数均明显升高(P<0.001)。单因素分析显示,WBC<2×10~9/L、中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count,ANC)<0.5×10~9/L、SF>2 000μg/L、血浆EBV-DNA>1×10~5/ml、IFN-γ升高10倍以上、IL-10升高10倍以上、血清ALB<30 g/L、LDH>2 000 U/L、APTT延长、中枢神经系统受累、化疗2周后血常规不恢复为影响生存率的相关危险因素(P均<0.05)。多因素分析显示,ANC<0.5×10~9/L(HR=0.200,95%CI:0.031~0.789,P=0.029)、SF>2 000μg/L(HR=6.723,95%CI:1.444~31.297,P=0.015)、血浆EBV-DNA>1×10~5/ml(HR=10.582,95%CI:1.424~74.745,P=0.011)、化疗2周后血常规不恢复(HR=9.681,95%CI:1.249~35.034,P=0.006)为独立的预后不良相关危险因素。结论 EBV-HLH是HLH中最常见的类型。SF、可溶性IL-2受体、血浆EBV-DNA、IFN-γ、IL-10是监测HLH病情活动的敏感指标,化疗期间应密切监测。ANC<0.5×10~9/L、SF>2 000μg/L、血浆EBV-DNA>1×10~5/ml、化疗2周后血常规不恢复的患儿预后不良,应根据病情及早调整治疗方案。

儿童EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗进展

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一类多器官、多系统受累的临床综合征，以持续发热、脾大、血细胞减少、高三酰甘油血症和低纤维蛋白原血症为主要表现。该病发病急、病情进展迅速、病死率高，是儿科疾病中的危重症。EB病毒（EBV）相关HLH（EBV-HLH）是HLH中最重要的类型，同时也是EBV感染的严重并发症，在血液病及感染专业均有深入的研究，现主要阐述儿童EBV—HLH的诊断和治疗方面的研究进展。

EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿的EB病毒感染特征

目的了解儿童EB病毒(EBV)相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)患儿的EBV血清学抗体及病毒复制水平等特征。方法对67例EBV-HLH患儿和60例原发性EBV感染所致的传染性单核细胞增多症(EBV-IM)患儿的临床资料进行分析,EBV特异性抗体和血清EBV DNA载量分别采用间接免疫荧光法和荧光定量PCR测定。结果 EBV-HLH患儿EBV特异性抗体结果:EBV-CA-IgM、EBV-CA-IgG、EBV-EA-IgG和EBV-NA-IgG的阳性率分别为28.8%、100.0%、51.5%和78.8%,EBV-VCA-IgG高亲和力为78.9%,低亲和力为12.1%;血清学抗体结果显示,71.2%的患儿为EBV再激活感染,其余为急性原发EBV感染;45.5%的EBV-HLH患儿可在血清中检测到EBV DNA,其拷贝数中位数为1.976×103copies.L-1。EBV-IM患儿的EBV-CA-IgM、EBV-CA-IgG、EBV-EA-IgG和EBV-NA-IgG阳性率分别为100.0%、100.0%、58.3%和26.7%,EBV-VCA-IgG高亲和力为18.3%,低亲和力为81.7%,EBV DNA阳性率为10.0%,DNA拷贝数均值为8.495 copies.L-1。IM患儿均为EBV原发感染状态。结论EBV-HLH可发生在EBV原发感染或既往EBV感染再激活时期,但多数患儿由既往EBV感染再激活所致。EBV-HLH患儿血清中EBV复制水平显著高于EBV-IM患儿。

难治性EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿治疗中病情暴发3例并文献复习

目的总结并探讨难治性EB病毒（EBV）相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（EBV—HLH）患儿的临床特点和诊治经验，以提高对该病的认识，改善预后。方法总结3例在治疗过程中出现病情暴发的难治性EBV—HLH病例，对患儿的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。结果3例患儿均为婴幼儿，以反复发热伴肝脾大为主要表现，无家族史，基因学检查未发现有病理意义的已知HLH相关基因突变，诊断时EBV—DNA明显升高、白细胞及中性粒细胞计数明显减低。3例患儿HLH-94化疗方案效果均不佳，治疗过程中反复发热，血浆EBV-DNA持续不转阴或转阴后再次转阳，化疗过程中出现病情暴发，IFN-γ、IL-10呈暴发性升高，病情暴发后进展极快，DEP方案、血浆置换效果均不好，最后合并消化道出血及多脏器衰竭导致死亡。结论低龄、诊断时EBV—DNA明显升高、白细胞及中性粒细胞明显减少的EBV—HLH患儿有可能治疗效果不佳，治疗过程中易出现HLH暴发。EBV-DNA滴度及细胞因子水平对早期判断病情变化具有重要价值，早期识别此类患者，及时行造血干细胞移植是目前唯一有效的根治手段。

血浆及全血EB病毒DNA对EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿预后的影响

目的探讨血浆及全血EB病毒(EBV)DNA水平对EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)患儿预后的影响。方法对2016年1月至2017年12月首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心收治的66例EBV-HLH患儿的临床资料进行回顾性分析,包括入院时、治疗2周、治疗4周血浆及全血EBV-DNA的动态改变,并根据EBV-DNA的拷贝数将血浆EBV-DNA分为阳性组和阴性组,利用受试者工作特征曲线(ROC)将全血EBV-DNA分为高水平组及低水平组;采用χ2检验比较不同水平患儿之间预后不良发生率,Log-Rank检验评估无事件生存情况来分析其预后意义。结果单因素分析结果显示,入院时血浆或全血EBV-DNA水平对EBV-HLH预后影响不大,治疗2周及4周血浆EBV-DNA阳性(≥500拷贝/mL)或全血EBV-DNA载量>(5.04~5.09)×105拷贝/mL是影响患儿预后及无进展生存的重要因素(P<0.001)。此外中枢神经系统受累(P=0.025)、白细胞(WBC)减少(WBC≤3×109/L,P=0.031)、中性粒细胞(ANC)缺乏(ANC≤0.5×109/L,P=0.041)、血红蛋白(Hb)降低(Hb≤90 g/L,P=0.023)及清蛋白减少(≤26 g/L,P=0.012),提示也具有一定预后意义。Cox回归多因素分析显示,仅治疗4周时血浆EBV-DNA载量与中枢神经系统累及是独立预后因素(风险比率=7.139,P=0.032;风险比率=6.455;P=0.042),而不同时间点的全血及治疗2周时血浆EBV-DNA水平的预后价值较低。结论 EVB-HLH患儿治疗4周血浆EBV-DNA水平可作为早期判断病情、尽早识别预后不良的客观指标,能更好地指导EBV-HLH的治疗。

EB病毒感染相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的临床特征和治疗策略

EB病毒感染相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (EBV HLH)好发于免疫缺陷的儿童和青少年 ,常呈暴发性经过 ,预后不良。由EBV感染的T/NK细胞大多呈单 或寡 克隆增殖。高细胞因子血症是本病发病的重要中间机制。抑制或清除含EBV基因组的T/NK细胞增殖 ,并积极控制细胞因子暴是本病治疗的关键。

成人EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症一例

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistocytosis,HLH)无特异性的临床表现,早期诊断存在困难。本例患者发热4 d,外周血白细胞计数、血小板计数下降,血清三酰甘油和铁蛋白水平升高,脾脏增大,肝功能和凝血功能急剧恶化。骨髓检查无异常,血清抗EB病毒衣壳抗原IgM阴性。患者对抗感染及多种对症治疗措施无效,入院第6天因并发多器官功能衰竭死亡。后经高通量测序检出EB病毒,外周血EB病毒DNA强阳性,最终诊断为EB病毒相关HLH。

儿童Epstein-Barr病毒相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的回顾性分析

目的总结儿童Epstein-Barr病毒相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH)的临床特征,探讨其预后及死亡危险因素。方法回顾性分析近5年北京儿童医院78例EBV-HLH病人的临床病历资料,包括年龄、性别、临床表现、实验室资料和预后等,统计学方法采用单因素分析和多因素分析法。结果EBV-HLH的发病年龄高峰在1～2岁,大部分(70.5%)患者血清EBV核抗原EBNA-IgG阳性。总死亡率为56.7%,其中死亡病人中有12例(30.8%)死于诊断后2月内,多因素分析结果显示:未接受化疗(P=0.002)、发病到诊断时间超过4周(P=0.004),白蛋白水平小于20g/L(P=0.045)与死亡密切相关。结论EBV-HLH在儿童中死亡率高、预后差,早期诊断、早期化疗可提高患儿的生存率,同时需积极治疗出血性疾病以减少早期死亡。

儿童EB病毒相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症NK细胞表面受体和CD107a表达

目的研究儿童EB病毒相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)NK细胞表面受体和CD107a表达,为深入了解EBV-HLH发病机制提供理论依据。方法选取2009年8月至2011年5月于北京儿童医院确诊为EBV-HLH、未接受过化学免疫治疗的住院患儿为EBV-HLH组,选取年龄、性别与EBV-HLH组1∶1匹配的健康查体儿童为正常对照组。应用流式细胞仪检测NK细胞表面受体、穿孔素及CD107a表达。予IL-2刺激后再次测定CD107a表达情况。结果 EBV-HLH组和正常对照组各8例。①两组NK细胞表面受体NKp30、NKp46、NKG2D、DNAM-1和2B4表达阳性率差异均无统计学意义,CD56+NK细胞穿孔素表达率和CD8+T细胞穿孔素表达率差异均无统计学意义。②两组在IL-2刺激前CD107a、CD107a/K562、CD107a/2B4/P815、CD107a/NKG2D/P815和CD107a/2B4/NKG2D/P815表达率差异均无统计学意义。③EBV-HLH组在IL-2刺激前后CD107a表达差异无统计学意义;正常对照组IL-2刺激前后CD107a、CD107a/K562和CD107a/NKG2D/P815表达率差异有统计学意义。结论 EBV-HLH患儿NK细胞对IL-2的反应出现异常,可能与EBV-HLH的发生有关。

EB病毒相关性噬血淋巴组织细胞增生症死亡危险因素分析

目的探讨影响EB病毒相关性噬血淋巴组织细胞增生症（EBV-HLH）死亡危险因素,以指导EBV-HLH患儿的治疗,降低病死率。方法 对1999~2008年在本院收治的29例EBV-HLH患儿,根据预后分为生存组和死亡组。对两组患儿性别、年龄、临床表现、实验室检查、治疗情况进行单因素分析和多因素非条件Logistic回归分析。结果 29例中,死亡11例,病死率为37.93%。单因素分析结果显示,影响EBV-HLH死亡的因素包括年龄、肺部感染、血清铁蛋白（SF）、乳酸脱氢酶（LDH）、骨髓增生程度、C-反应蛋白（CRP）、采用噬血细胞综合征-2004（HLH-04）方案。多因素非条件Logistic回归分析,肺部感染、血清铁蛋白、年龄、采用HLH-04方案有统计学意义,其中采用HLH-04方案是死亡的保护因素,而年龄、肺部感染、血清铁蛋白升高是死亡的危险因素。结论 有肺部感染、SF水平越高、年龄越小、未采用HLH-04方案的EBV-HLH患儿死亡的危险度较高,因此,在临床上,应考虑以上因素,确诊后尽快采用HLH-04方案治疗,以提高患儿的生存率。

EB病毒感染相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的免疫化学治疗进展

国际HLH-94方案使EB病毒感染相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)的治疗趋于规范和系统,免疫化疗的疗效得到相应提高。强调依托泊甙(VP16)的早期(诊断后4周内)和足量(初4周内≥4个剂量)应用。环孢素对于控制细胞因子暴和减少VP16诱导相关的机会感染死亡有重要辅助治疗意义。静脉输注大剂量糖皮质激素和丙种球蛋白(IVIG)对本病疗效有限,α-干扰素对慢性活动性EBV感染(CAEBV)无效。难治性EBV-HLH或CAEBV需采用多药联合化疗.甚或造血干细胞移植(HSCT)。对于没有HSCT的大多数EBV-HLH病例免疫化学疗法能有效缓解病情,使预后改观。

原发与再激活EB病毒感染相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的比较分析

目的:比较原发性EB病毒(EBV)感染及EBV再激活相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)患儿的临床特征,探讨不同EBV感染状态对HLH临床指标及预后的影响。方法:收集河南省儿童医院2016年6月至2021年6月收治的51例EBV相关HLH患儿的临床资料,根据血浆EBV抗体谱检测结果,将患者分为EBV原发性感染HLH组(18例)和EBV再激活HLH组(33例)。分析比较两组的临床特征、实验室指标及预后。结果:两组患者在年龄、性别、肝肿大、脾肿大、淋巴结肿大、外周血中性粒细胞数、血红蛋白含量、血小板数、血浆EBV-DNA载量、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、纤维蛋白原、甘油三酯、铁蛋白、骨髓噬血现象、NK细胞活性、sCD25等方面均无显著差异(P>0.05),EBV再激活HLH组中枢神经系统受累及CD4/CD8明显高于原发EBV感染HLH组(P<0.05),而总胆红素明显低于原发EBV感染HLH组(P<0.05);参照HLH-2004方案治疗后,EBV再激活HLH组患者的缓解率、5年OS率、5年EFS率均明显低于EBV原发感染HLH组(P<0.05)。结论:EBV再激活HLH比原发感染HLH更易引起中枢受累,预后更差,需加强治疗。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症47例

目的探讨噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床特点及预后,初步评价早期化疗疗效。方法除诊断所需检测项目外,患儿均常规行细胞及体液免疫功能检测、头部CT或MRI检测,并定期监测上述指标以评估疗效。患者化疗前均常规送检脑脊液生化及常规分类及爱泼斯坦病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、柯萨奇病毒(Cox-V)、埃可病毒(ECHOV)抗体检测。结果1.HLH48例患儿接受化疗,1例死亡,余47例均临床有效,8例因治疗过程中再次出现活动性病变放弃治疗,1例于化疗1.5年后病情再次恶化。25例进入停药观察期,其中3例复发。3年预期生存率为78%。2.疗效差12例中11例(92%)为EBV相关HLH。3.在所有监测指标中脾脏大小变化及铁蛋白可早期反映疾病转归,MRI对脑实质受累的检出率明显高于CT,二者具有非常显著差异(P=0.006)。结论1.化疗过程中应定期监测脾脏大小及血清铁蛋白。2.HLH患者确诊后应常规行头颅MRI检查,并在治疗不同阶段予以监测。3.EBV感染是预后不良因素之一,前期化疗疗效不满意的EBV-HLH应尽早接受干细胞移植。4.适时化疗可明显改善HLH患儿预后。

脐带血异基因造血干细胞移植后噬血细胞性淋巴组织细胞增生症1例临床分析

目的探讨异基因造血干细胞移植后噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床特征、诊断及治疗。方法回顾性分析1例急性髓系白血病非血缘相关脐带血造血干细胞移植(AML-URD-UCBT)患儿术后并发HLH的临床特点并复习相关文献。结果患儿移植术后第6天(+6 d,下同)出现皮肤、肝脏、肠道急性移植物抗宿主病(aGVHD),先后给予糖皮质激素、环孢素A(CsA)、赛尼哌、霉酚酸酯(MMF)、他克莫司(FK506)等免疫抑制治疗后,aGVHD症状好转,但+26 d后出现活动性巨细胞病毒(CMV)感染合并HLH,给予静脉注射用丙种球蛋白、无环鸟苷、更昔洛韦抗CMV治疗,输红细胞、血小板、血浆、纤维蛋白原等支持治疗,参照HLH-2004方案予依托泊苷、糖皮质激素及CsA治疗后,+61 d检测血CMV早期/晚期基质蛋白(CMV-PP65)转阴,+55、+63 d骨髓象未见噬血细胞,呈HLH完全缓解骨髓象,临床症状及血常规等实验室指标好转;+83 d检测血CMV-PP65及CMV脱氧核糖核酸(CMV-DNA)转阳,+86 d因严重肺部感染、肺出血、消化道出血及多器官功能衰竭而死亡。结论异基因造血干细胞移植后aGVHD及抗aGVHD的免疫抑制治疗,是引起移植后CMV感染相关HLH的危险因素;HLH-2004方案未考虑到异基因造血干细胞移植后HLH的特殊性,需进一步研究有针对性的治疗方案,以提高疗效。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症治疗进展

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是一组淋巴细胞和巨噬细胞免疫失调、过度活化所致的高炎症反应综合征[1]。根据发病机制的不同,HLH可分为原发性和继发性两大类。原发性HLH以穿孔素依赖的细胞毒功能缺陷为主要发生机制,包括家族性HLH及遗传性免疫缺陷相关HLH。继发性HLH主要继发于感染、风湿免疫性疾病及恶性肿瘤性疾病,其中感染所致HLH发病率最高,而EB病毒感染则是亚洲国家感染相关性HLH的首要病因[1]。HLH病情凶险,进展迅速,若未及时治疗,家族性HLH患者多于发病2个月内死亡[2]。1994年国际组织细胞协会提出以依托泊苷为基础的HLH-94方案,HLH患者5年生存率可提升至54%[3]。近年来,随着对HLH病理机制认识的深入,进一步改善HLH治疗方案、提高生存率,成为研究重点。

EB病毒相关的T/NK细胞淋巴增殖性疾病的研究进展

EB病毒相关的T/NK细胞淋巴增殖性疾病(EBV-T/NK LPD)包括慢性活动性EBV感染(CAEBV)、EBV相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)和T/NK恶性疾患等。以T或NK细胞的异位感染为特征,发病的潜在机制复杂,包括T或NK细胞遗传学异常。频繁的致死转归是由于EBV感染的T/NK细胞恶性转化和发生HLH和CAEBV。治疗策略尚需进一步探讨和完善。