EBV相关性胃癌中EB病毒基因表达研究进展

EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是胃癌发生的生物学病因之一,EBV相关性胃癌(EBV associated gastric carcinoma,EBVaGC)具有独特的临床病理学特征,其预后相对较好,因此EBV导致胃癌的机制研究也备受关注。近年来,随着分子生物学技术的发展,EBVaGC组织中EBV病毒基因表达的研究逐渐增多,为EBVaGC的诊断、治疗和预防提供了一定的理论依据。本文就EBVaGC组织中EBV病毒基因的表达进行综述。

EBV相关性胃癌罕见p53基因突变的可能机制与意义

2014年癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)首次将胃癌从分子水平分为四型,其中EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染型即EBV相关性胃癌(EBV-associated gastric cancer,EBVa GC)患者,可能是免疫治疗的适宜群体。在包括胃癌在内的大部分肿瘤中p53基因突变率最高,但在EBVa GC中p53基因突变率却远低于EBV阴性胃癌(EBV-negative gastric cancer,EBVn GC)。可能机制为:EBV感染是EBVa GC形成的早期事件;野生型p53蛋白与病毒即刻早期蛋白BZLF1(Z)相互作用,维持EBV潜伏感染状态和早期复制;病毒复制后期,野生型p53蛋白可在病毒产物的作用下通过泛素化等途径被降解,以上或可表明p53基因野生型对EBVa GC形成的重要性。而EBV感染诱导炎症反应,肿瘤组织中大量淋巴细胞浸润,基因组高突变率及PD-L1扩增的特征使其可能成为免疫治疗的适宜群体,也说明免疫微环境在肿瘤发生发展中的重要作用。而在EBVn GC中,多种因素导致p53基因突变率较高,使其失去正常的抑癌功能而导致肿瘤发生。本文就EBVa GC中罕见p53基因突变这一现象的可能机制进行综述。

EBV相关性胃癌患者血浆miRNAs表达谱的研究

目的探讨EBV相关性胃癌(EBV-associated gastric carcinomas,EBVaGCs)患者血浆中EBV-miRNAs表达水平及其临床意义。方法收集226例胃癌患者和56例非EBV感染相关的肿瘤患者外周血,采用RT-PCR检测EBV-DNA,荧光定量Real-time RTPCR分析EBV-miRNAs表达谱,结合组织病理和影像学检查结果分析这些miRNAs的临床意义。结果在胃癌患者中,有177例EBV阴性胃癌和49例EBVaGCs患者。在EBVaGCs中,EBV-miR-BART5的表达水平是RNU6B的3.5倍,而EBV-miR-BART1、miRBART1-2、miR-BART7及miR-BART10分别为2.4、2.0、3.1、2.9倍。EBV-miRNAs在低分化胃癌中均高表达,EBV-miR-BART5和miR-BART7在中高分化胃癌表达差异具有统计学意义(P<0.05),但EBV-miR-BART1、miR-BART1-2和miR-BART10表达差异无统计学意义(P>0.05)。85.7%(42/49)EBVaGCs患者二程化疗后症状缓解,12.2%(6/49)局部侵袭,2.0%(1/49)淋巴结转移;而64.4%(114/177)EBV阴性胃癌患者二程化疗症状缓解,20.3%(36/177)局部侵袭,10.7%(19/177)淋巴结转移,4.5%(8/177)远处转移。结论 EBV-miR-BART5和miR-BART7可作为EBVaGCs无创诊断、治疗和预后的生物标志物;EBVaGCs患者预后比EBV阴性胃癌好。

EBV相关性胃癌分子特征及可能的治疗策略

2014年癌症基因组图谱(TCGA)将胃癌在分子水平分为四型:EB病毒感染型、基因组稳定型、染色体不稳定型及微卫星不稳定型。其中EBV相关性胃癌(Epstein-Barr virus-associated gastric cancer,EBVaGC)因具有PD-L1/2扩增/过表达的分子特性,有望成为免疫治疗的适宜群体而受到关注。了解EBVaGC的分子特征对胃癌机制研究及指导治疗有重要意义。目前,EBVaGC分子特征包括PD-L1/2过表达、PIK3CA突变、ARID1A突变、DNA超甲基化及TP53低突变等;相应地,可能的治疗策略有靶向免疫检查点抑制剂、靶向PI3K/AKT通路抑制剂及抗病毒治疗等。本文就上述EBVaGC的重要分子特征及可能的治疗策略进行综述。

EBV相关性胃癌研究进展

EB病毒感染与胃癌的发生、发展关系密切。经原位杂交技术证实胃癌细胞EBER阳性者称为EBV相关性胃癌,约占所有胃癌的8.2%。2014年TCGA根据分子表型将胃癌分为四种分子亚型:EBV相关性胃癌、微卫星不稳定型胃癌、基因稳定型胃癌和染色体不稳定型胃癌,开启胃癌靶向治疗新时代。基于EBV相关性胃癌的独特性,本文复习近年发表的相关文献,从流行病学、临床病理表现、发病机制、治疗及预后等方面综述EBV相关性胃癌的研究进展。

44例EBV相关性胃癌临床病理分析

目的:讨论EBV相关性胃癌(EBVaGC)的病理特征。方法:回顾44例手术治疗的诊断EBV相关性胃癌病理切片,分析临床病理学特征、免疫组化、原位杂交检测结果,结合相关参考文献进行分析讨论。结果:44例EBV相关性胃癌患者中男性32例,女性12例,年龄31~85岁。病理特征为肿瘤细胞排列成条索状、巢片状结构,部分可见小的腺腔样结构,间质有大量淋巴样细胞浸润。免疫组化染色显示CKpan肿瘤细胞浆阳性,32例CK8&18肿瘤细胞浆阳性,12例CK7肿瘤细胞浆阳性,12例LCA相应细胞膜阳性,5例Syn和CgA肿瘤细胞浆阳性,原位杂交44例EB病毒早期RNA(EBER)肿瘤细胞核阳性。随访1到5年,40例无瘤存活,3例死亡,1例失访。结论:EBV相关性胃癌具有独特的临床病理学特征,以男性为主,诊断的金标准为EBER-ISH检测,预后较好。

EBV相关性胃癌发病机制及治疗

EBV相关性胃癌(EBV associated gastric carcinoma,EBVaGC)是一种具有独特临床病理学特征的胃癌亚型。近年来,越来越多的研究关注到EBVaGC的发病机制,也为EBVaGC的诊断、治疗和预防提供了一定的理论依据。本文通过总结相关文献,就EBV感染方式、EBV致癌机制、临床病理学特征及针对此型患者的治疗策略进行综述。

EBV相关性胃癌临床病理探讨

探讨和分析Epsteirr Barr病毒(EBV)相关性胃癌病理特征。方法:回顾性选取427例2015年5月~2020年7月在我院进行根治性切除手术的胃癌患者并筛选出31例EBV相关性胃癌患者,分析患者临床特点、病理学特征及免疫表型,对患者进行随访并分析其预后情况。结果:男性患者占70.97%,女性患者占29.03%,患者临床症状主要表现为上腹部间断性疼痛,偶有黑便、呕血等症状。癌灶晚期质地较硬、边界模糊,切面呈灰白色或者灰红色。显微镜下可见大量呈小巢状或条索状淋巴细胞弥漫浸润;肿瘤呈圆形或者形状不规则,中等大小,细胞核呈空泡状,可见核仁及较厚核膜,部分可见核分裂象,间质可见浆细胞及淋巴细胞,纤维组织较少。免疫组化染色结果显示肿瘤细胞浆CgA及Syn散在阳性4例、CD3相应细胞膜阳性3例、CD20相应细胞膜阳性3例、淋巴细胞膜LCA阳性8例、肿瘤细胞浆CK8&18阳性23例。胃癌细胞EB病毒早期RNA原位杂交结果显示全部31例患者均为核阳性。患者采用腹腔镜下胃癌根治术后无瘤存活率为83.87%,病情进展率为3.23%,死亡率为12.90%。结论:EBV相关性胃癌临床病理特征较为独特,男性患者占比较高,患者死亡率降低,EBV检测能够作为分子诊断标准,早期有效诊治能够改善患者预后。

运用组学手段探索EBV相关性与非相关性胃癌的可能差异分子

目的运用组学手段探索EBV相关性胃癌(EBVa GC)与EBV非相关性胃癌(EBVn GC)间的分子差异,为EBVa GC治疗选择提供依据。方法显色原位杂交检测胃癌患者手术标本和移植瘤组织EBV RNA状态。靶向捕获测序和蛋白质谱分析EBV阳性和阴性胃癌组织中差异分子,免疫组织化学验证组织中PD-L1的表达。结果与EBVn GC相比,EBVa GC中存在PIK3CA高突变率和TP53低突变率。EBVa GC中转录后调控分子表达上调,而代谢和氧化磷酸化分子下调。PD-L1在EBV阳性移植瘤中表达显著升高(76.92%vs 25.00%;P<0.05)。结论 EBV相关性与非相关性胃癌在基因变异和蛋白表达上存在很大差别。

EBV相关性伴淋巴样间质胃癌4例临床病理分析

目的探讨EBV相关性伴淋巴样间质胃癌(Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma with lymphoid stroma,EBVaGCLS)的临床病理学特征、免疫表型、分子遗传学特征及预后。方法收集4例EBVaGCLS的临床病理学资料,采用免疫组化EnVision两步法及原位杂交法标记肿瘤细胞,分析其临床、病理形态学特征,及与预后的关系,并复习相关文献。结果4例均为男性,年龄60~66岁,平均62岁。肿瘤位于近端胃,最大径4.2~8.7 cm,平均6.8 cm。癌组织浸润性生长,一般呈梁状、条索状、片状或不规则腺管状。肿瘤细胞较大,合体样多角形。间质伴大量成熟淋巴细胞浸润,可形成淋巴滤泡。免疫表型:肿瘤细胞CKpan、CK-L、CK7、错配修复蛋白(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)均阳性,间质淋巴细胞CD3、CD20均阳性,AFP、Heppar-1均阴性,Ki-67增殖指数为20%~80%。4例EBER原位杂交均呈阳性。4例患者平均随访9个月,其中1例死亡。结论EBVaGCLS多发生于中老年人,临床症状相较于分化型胃癌无特殊,诊断和鉴别诊断依赖于其特征性形态学表现并辅以免疫组化、原位杂交检测。EBVaGCLS预后好于EBV阴性胃癌,治疗以手术完整切除为主。

进展期胃癌中EB病毒感染率及EB病毒参与免疫调节的机制探索

目的分析进展期胃癌中EBV阳性率及EBV参与机体免疫调节的可能机制。方法 99例进展期胃癌患者入选该研究,收集患者化疗前肿瘤组织标本99例和化疗后肿瘤组织标本108例,以及相应61例人源化胃癌移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)组织,用显色原位杂交方法检测所有组织中EBV-RNA(EBER)状态;荧光定量PCR法检测患者血浆及淋巴细胞中EBV-DNA拷贝数;在胃癌细胞AGS中导入EBV相关BZLF1蛋白构建EBV阳性细胞,RNA测序方法分析EBV阴性及阳性胃癌细胞中差异表达的分子或通路,尤其是跟免疫相关的通路。结果 99例进展期胃癌患者化疗前标本中EBV阳性率为1.01%(1/99),且EBV状态不受化疗影响,PDX组织中EBV阳性率高达21.31%(13/61)。在8例原发肿瘤组织EBV阴性而相应PDX组织EBV阳性的患者中,5例(62.50%)患者的外周血存在EBV潜伏感染。胃癌细胞AGS中导入BZLF1蛋白后,与其配对的亲本细胞相比,筛选出差异表达分子537个,其中上调表达分子265个,下调表达分子272个,通路富集分析表明,上调通路有Jak-STAT通路、PPAR通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用通路等,这几条通路均与免疫调节相关。结论我国进展期胃癌中EBVaGC比例较低,PDX组织中EBV阳性率较高可能是由于小鼠免疫缺陷促进潜伏感染的EBV激活复制,EBV感染可能通过激活机体固有免疫而从免疫治疗中获益,确切机制有待深入探索。