EGFR T790M突变非小细胞肺癌患者的临床病理学、免疫微环境特征及对预后预测的意义

背景与目的:表皮生长因子受体20号外显子T790M突变(epidermal growth factor receptor exon 20 threonine-tomethionine substitution mutation at position 790,EGFR T790M)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)对第一/二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR TKI)的获得性耐药机制之一,EGFR T790M突变也可见于未经EGFR TKI治疗的NSCLC,本研究旨在比较原发性和获得性EGFR T790M突变NSCLC中的临床病理学特征和预后差异,进一步探讨NSCLC中获得性T790M突变的免疫微环境特征。方法:本研究回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院从2020年4月—2022年9月诊断的3762例NSCLC,其中2070例(55.02%)存在EGFR突变,556例(14.77%)接受EGFR TKI治疗。其中EGFR T790M突变的NSCLC 119例(3.16%),51例(1.35%)为原发性EGFR T790M突变,68例(1.81%)为获得性EGFR T790M突变。收集患者的临床资料,对原发性和获得性T790M突变NSCLC进行比较,采用多重免疫荧光组织化学(multiple immunofluorescence histochemistry,mIHC)探讨获得性T790M突变NSCLC免疫微环境特征。结果:原发性和获得性T790M突变在女性患者中的比例均高于男性;原发性T790M突变患者更为年轻;原发性和获得性T790M突变均更容易出现在差分化癌中;原发性T790M突变NSCLC患者中,程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达阳性率较高(60.00%);获得性T790M突变NSCLC患者中,PD-L1表达阳性率较低(22.39%)。获得性T790M突变NSCLC往往伴随着TP53改变(39.7%)。单因素Cox回归分析结果显示,间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor,MET)改变是出现获得性T790M突变的危险因素(P=0.0005)。原发性和获得性T790M突变的平均总生存期(overall survival,OS)差异无统计学意义(分别为35.4和37.3个月)。然而,获得性T790M突变患者复发和转移的比例较高。获得性T790M突变中,间质区域存在更多的免疫细胞浸润,如CD20^(+)B淋巴细胞、CD23^(+)B淋巴细胞、CD8^(+)T淋巴细胞、CD8^(+)程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)^(-/+)细胞、CD20^(+)PD-1^(-/+)细胞及CD23^(+)PD-1^(-/+)细胞等。此外,研究发现EGFR伴有抑癌基因(tumor suppressor gene,TSG)改变时,肿瘤细胞与CD8+T淋巴细胞、CD20+B淋巴细胞、CD8^(+)PD-1^(+)细胞、CD20^(+)PD-1^(+)细胞和CD23^(+)PD-1^(+)细胞的平均距离较仅有EGFR突变更近。结论:相较于原发性T790M突变,获得性T790M突变的病例中,PD-L1阳性率较低。获得性T790M突变常伴有TP53改变,而MET改变则是引发获得性T790M突变的一个危险因素。虽然获得性T790M突变患者的复发和转移风险较高,但其平均OS与原发性T790M突变患者并无显著差异。获得性T790M突变患者中,伴有TSG突变时可改变免疫细胞的空间分布,有望从免疫治疗中获益。

射波刀在EGFR TKI治疗肺癌过程中出现脑转移中的临床应用

目的:探究射波刀在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)治疗肺癌过程中出现脑转移中的临床应用。方法:回顾性选取2021年3月—2023年3月广州中医药大学金沙洲医院EGFR突变的肺癌患者中行EGFR TKI治疗过程中出现脑转移的患者48例为联合组,给予射波刀联合EGFR TKI治疗,选取同期在本院继续更换内科治疗方案的肺癌脑转移患者45例作为内科组。分析两组患者的临床疗效、肿瘤体积、12个月的生存率、中位生存期及生存预后的影响因素。结果:联合组ORR及DCR均高于内科组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前,两组肿瘤体积比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后1、2、3、4个月,联合组的肿瘤体积均低于内科组,差异有统计学意义(P<0.05)。经KM生存曲线分析,联合组中位生存期较内科组延长(P<0.05)。经COX分析,吸烟、治疗方式(EGFR TKI)、脑转移数目(多发)均为肺癌脑转移患者生存预后的独立危险因素(P<0.05)。结论:吸烟、治疗方式、脑转移数目均为肺癌脑转移患者生存预后的影响因素,在肺腺癌使用EGFR TKI期间使用射波刀治疗疗效较佳,可有效延长患者生存期。

肺腺癌EGFR-TKI耐药后继续靶向药联合化疗的临床疗效

目的:探讨表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期肺腺癌一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药后予靶向药联合培美曲塞含铂化疗或单用化疗的临床疗效。方法:经一线EGFR-TKI治疗后获继发性耐药的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌患者50例,联合组采用培美曲塞+卡铂+一线靶向药进行治疗,化疗组单用化疗,观察两组治疗效果、不良反应情况。结果:联合组与化疗组近期疗效疾病控制率和有效率无显著性差异,远期疗效无进展生存期(mPFS)分别为10.4个月和8.9个月,无统计学差异;亚组分析显示,T790M未突变患者m PFS分别为11.1个月和8.3个月,合并脑转移患者mPFS分别为7.6个月和5.7个月,均具有统计学差异(P <0.05),EGFR突变类型及吸烟亚组的近期及远期疗效均无显著性差异;两组不良反应主要是Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制、消化道反应、乏力等,联合组Ⅰ～Ⅱ级皮疹和腹泻明显多于化疗组,差异有统计学意义(P <0.05)。结论:EGFR突变的晚期肺腺癌一线TKI治疗耐药后继续予靶向药联合培美曲塞含铂化疗的方案具有一定的临床推广及应用价值。

外周血中EGFR、K-Ras基因突变与吉非替尼、厄罗替尼临床疗效分析

EGFR属于I型生长因子家族,具有酪氨酸激酶活性,与肿瘤发生与转移的多个环节,包括浸润、血管生成、细胞增殖和凋亡抵抗等相关。EGFR其酪氨酸激酶功能区基因突变影响着EGFR-TKIs的临床疗效。K-Ras是EGFR下游一个信号通路,它的突变提示EGFR-TKI治疗肺癌无效。

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌EGFR突变阳性脑转移的临床对比观察

目的探讨EFGR-TKI(厄洛替尼与吉非替尼)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR突变阳性脑转移患者的临床疗效。方法回顾收集分析我科73例EGFR突变阳性的肺腺癌脑转移患者的临床病历资料,患者均口服厄洛替尼150mg/d(39例)或吉非替尼250 mg/d(34例),服药直至患者颅内外病情进展、死亡、出现不可耐受的副反应或不能控制的新发病灶。结果厄洛替尼组与吉非替尼组颅内病变的有效率(RR)和疾病控制率(DCR)分别为51.3%,94.9%和53.0%,94.1%(P=0.861),两组颅外病变的有效率和疾病控制率分别为59.0%,97.4%和50.0%,97.1%(P=0.793),两组患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为11.3个月和15.1个月vs12.1个月和16.4个月(P=0.913,P=0.641)。两种药物的副反应均较小,患者都可以耐受。结论 EGFR-TKI对EGFR突变阳性的NSCLC脑转移均具有较好地疗效,可作为EGFR突变阳性脑转移患者的一线或二线治疗,药物副反应较小,两种药物对患者的预后无明显差异。

EGFR基因突变NSCLC全程管理

表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是一类具有独特病理和临床特征的恶性肿瘤。目前由于针对EGFR基因突变阳性NSCLC治疗中TKIs的应用,患者的生存期已超过三年,所以此类患者从诊断到治疗应进行全程管理。首先要进行分子检测,发现EGFR基因突变NSCLC,以避免失去EGFR-TKIs的治疗机会。研究证明,EGFR基因突变NSCLC任何线接受第一代抑制剂治疗,患者疗效及生存获益且耐受性良好。一代EGFR-TKIs耐药后根据失败模式选择后续局部或全身治疗,或根据耐药失败分子机制给予新的分子靶向治疗。对EGFR基因突变NSCLC应实施科学、有序的全程管理。

EGFR-TKI在恶性肿瘤治疗中应用情况概述

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER／ErbB家族成员之一。它与其配体结合后在细胞表面形成二聚体，使内在的蛋白激酶活化，酪氨酸激酶磷酸化使信号下传。

粟粒型肺癌的肿瘤微环境及其与EGFR⁃TKI疗效的关系

目的探讨肿瘤免疫微环境对粟粒型肺癌患者接受靶向治疗疗效的影响。方法回顾性分析2017年3月至2019年3月广州市胸科医院诊治的147例表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。根据影像学特征将患者分为粟粒型肺癌组(A组,49例)和非粟粒型肺癌组(B组,98例)。比较两组患者肿瘤微环境的差异,并分析肿瘤微环境的免疫特征及其与EGFR⁃TKI疗效的关系。结果A组PD⁃L1和CD8的阳性率分别为40.82%、53.06%,与B组(24.49%和29.59%)比较差异均有统计学意义(P<0.05)。A组I型免疫表型的比例明显高于B组(24.49%vs.10.20%,P=0.022)。A组I型与Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型免疫表型患者的中位PFS分别为5.7个月和7.4个月,差异有统计学意义(P=0.024);B组分别为6.0和11.0个月,差异有统计学意义(P=0.027)。结论炎症型肿瘤微环境可能影响粟粒型肺癌患者接受EGFR⁃TKI治疗的疗效。

EGFR-TKI单药或联合放疗治疗非小细胞肺癌肺毒性研究进展

分子靶向药物表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)单药为EGFR敏感突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者一线治疗方案。近年来多项研究证实,其与放疗联合治疗时具有放疗增敏作用,临床研究表明其可改善晚期NSCLC患者生存且亦有可能作为无法耐受放化疗时的替代方案。EGFR-TKI单药治疗肺毒性发生率较低但死亡率较高,与放疗联合时肺毒性发生概率不一,本文将结合相关文献围绕EGFR-TKI类药物单药或联合放射治疗时肺毒性发生状况做一综述,为联合治疗方案的安全性提供参考。

EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和安全性观察

目的 评价表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床疗效与安全性.方法 对经病理确诊的初治或经治的29例晚期NSCLC的患者,予吉非替尼250mg/d或厄洛替尼150mg/d 口服,至肿瘤进展或发生不可耐受的毒副作用.结果 29例患者的总有效率为48.3%,疾病控制率为72.4%,中位疾病进展时间为7.7个月;随访结束时11例患者死亡,死亡患者的中位生存期为8个月;主要的的毒副作用是皮疹和腹泻,均可耐受.结论 EGFR-TKI制剂治疗NSCLC,具有较好的疗效和耐受性.

以恶性胸腔积液为主要表现的EGFR T790M突变型肺腺癌1例及文献复习

报告1例64岁的晚期肺腺癌男性病例,患者主因咳嗽伴胸闷1个月于2017年4月22日第1次入院。CT显示左侧胸腔积液,正电子发射计算机断层显像(positiron emission tomography-computed tomography,PET-CT)示左侧胸膜稍增厚,局部胸膜见结节状异常葡萄糖高代谢,经胸腔镜胸膜活检术,胸膜病理:腺癌(考虑肺源性)。胸水细胞学回报:找到腺癌细胞,考虑肺来源。胸水脱落细胞基因检测EGFR 19del阳性,口服厄洛替尼治疗,胸水消失,多次肺部结节影像评估为部分缓解及稳定。2018年6月30日主因胸闷气短再次入院,考虑病情进展,胸部超声提示左侧胸腔大量胸腔积液。行胸腔闭式引流术,引流出约700 mL暗血性液体,细胞学诊断:找到癌细胞,胸水细胞EGFR基因检测结果:19DEL阳性,T790M阳性,更换三代表皮生长因子抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)后患者临床症状好转,胸水消失,肺部结节影像评估为部分缓解及稳定。

EGFR-TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略

系统阐述非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR—TKI耐药的分子机制及目前已知的治疗策略。资料来源于PubMed数据库及万方数据库。选取2005～2013年发表在核心期刊上的关于非小细胞怖癌EGFR—TKI耐药机制或耐药后治疗的文献，综合达成共识的数据资料，得出数据综合的结果和结论：目前已知的EGFR—TKI耐药的分子机制有T790M突变、C-Met基因扩增、BIM多态性缺失、K-17as基因突变、BRAF基因突变、EML4-ALK融合基因突变及转化为小细胞肺癌等，但针对各种耐药机制开发的药物多处于临床前或临床研究阶段，这些药物的研究为实现肺癌个体化治疗提供了可能。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后非小细胞肺癌治疗研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinease inhibitors,EGFR-TKIs)对EGFR敏感突变非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)除了其卓越的疗效,也如其他药物一样最终不可避免地发生耐药。EGFR基因突变是最常见的肺癌驱动基因之一,针对EGFR-TKI耐药后的处理,目前虽无固定治疗模式,但临床进行了大量的探索性研究及治疗对策的探讨,部分结果对临床治疗这类患者有一定启示。本文将就近年具有代表性的研究及进展做一论述。

紫杉醇序贯吉非替尼对三维培养非小细胞肺癌细胞的抑制作用及其机制

目的:探讨序贯或联合吉非替尼(gefitinib,G)和紫杉醇(paclitaxel,P)对三维细胞模型中非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)的抑制作用及其机制。方法:采用超低黏附表面细胞培养板培养人NSCLC细胞株A427、Calu-3,使其形成三维细胞模型;分别采用磺酸罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)、Cell Titer-Blue法检测紫杉醇序贯吉非替尼(P-G)、吉非替尼序贯紫杉醇(G-P)及紫杉醇联合吉非替尼(P+G)处理对贴壁和三维培养细胞增殖的抑制作用,流式细胞术检测细胞周期,Western blotting检测细胞中EGFR和Akt总蛋白及其磷酸化的水平。结果:单层细胞培养时,P-G、G-P和P+G处理后,A427细胞的存活率分别为(39.5±0.07)%、(57.7±0.03)%和(53.7±0.05)%,Calu-3细胞的存活率分别为(23.9±0.02)%、(58.2±0.05)%和(48.8±0.07)%,以P-G的抑制作用最强(P<0.05);三维细胞模型中,P-G、G-P和P+G处理后,A427细胞的存活率分别为(19.9±2.89)%、(43.2±8.64)%和(36.6±9.79)%,Calu-3细胞的存活率分别为(10.2±0.76)%、(50.0±3.45)%和(31.4±6.15)%,也以P-G的抑制作用最强(P<0.05);而且,P-G对这两细胞的抑制作用,三维培养细胞显著强于单层培养细胞(P<0.05)。P-G治疗可提高subG1期细胞比例,并诱导细胞阻滞在G1期;P-G治疗可明显下调三维培养细胞中磷酸化Akt和磷酸化EGFR的水平。结论:三维细胞模型中,P-G较P+G或G-P对NSCLC细胞的增殖有更强的抑制作用,可能与细胞周期阻滞和磷酸化Akt、EGFR水平下调有关。

肺癌的内科综合治疗策略

七月的阿姆斯特丹气候宜人，在这样一个能让艺术自由发展，能让精神自由呼吸的城市，来自全球6800余名参与第14届世界肺癌大会（WCLC）的肺癌研究者，聚集于此共同探讨肺癌的预防、诊断和治疗，分享经验交流，交流一年各自的工作进展。

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌研究进展

常规化疗对大多数实体瘤的疗效目前处于平台期。以与肿瘤生长相关的特定蛋白或基因为靶点的新型抗肿瘤药物[尤其是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)]及其疗法的研究近年来取得显著进展。第一代可逆EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼被批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC),但耐药性的出现使其临床疗效大打折扣(其中激酶域中EGFR-T790M的次级点突变在获得性耐药病例中的占比大于50%)。为克服耐药性问题,可与靶标共价键结合的若干新型抑制剂(第二、三代不可逆EGFR-TKI)目前处于不同的临床研究阶段。然而,包括耐受性在内的许多临床结果仍难以解释,故药物敏感性或耐药性的新型生物标记物的识别/验证必然成为改善EGFR-TKI临床疗效的可行性研究策略。本文对EGFR-TKI的原发性/获得性耐药机制以及这些小分子EGFR-TKI治疗NSCLC的临床资料进行了较系统的综述。

Updates in the management of brain(leptomeningeal) metastasis of lung cancer

Brain(leptomeningeal) metastasis is one of the most common and severe complications of lung cancer. This article interprets expert consensus on the treatment advice for brain(leptomeningeal) metastasis of lung cancer, expounding on its epidemiology, diagnostic standards, efficacy assessment, treatment advice, and other aspects.

塞来昔布联合吉非替尼对HCC827细胞凋亡影响机制探讨

目的探讨Cox-2抑制剂塞来昔布联合吉非替尼对肺癌EGFR 19号外显子E746-A750缺失细胞株HCC827细胞凋亡的影响及其可能机制。方法 RPMI1640培养HCC827细胞,分为正常对照组、塞来昔布组、吉非替尼组、塞来昔布加吉非替尼组。塞来昔布与吉非替尼药物浓度均为5、10、20、40、80μmol/L。药物干预细胞48h后,MTT法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡,蛋白质印迹法检测细胞中Cox-2和p-EGFR蛋白表达。结果 MTT结果显示,塞来昔布和吉非替尼单独用药时HCC827细胞的增殖受到明显的抑制,且随着药物浓度的增加,抑制作用逐步增强,药物剂量与细胞增殖抑制率呈正相关;塞来昔布与吉非替尼联合用药时对HCC827细胞呈现出更强的抑制作用,与单独用药相比差异有统计学意义,P<0.001;对照组细胞凋亡率为(0.26±0.09)%,塞来昔布组为(4.86±0.37)%,吉非替尼组为(8.53±0.78)%,塞来昔布+吉非替尼组为(23.28±1.63)%,组间比较差异有统计学意义,F=111.291,P<0.001,且两药联合时具有交互效应,F=90.440,P<0.001;蛋白质印记法结果显示,用药组较对照组Cox-2(F=185.351,P<0.001)和p-EGFR(F=61.328,P<0.001)蛋白水平均有不同程度的下调,其中两药联合组下调最为明显。结论塞来昔布与吉非替尼具有良好的协同作用,其机制可能与诱导凋亡、抑制EGFR的活化和下调Cox-2蛋白的表达有关,在治疗非小细胞肺癌中联合用药可能会具有较大的应用潜力。

埃克替尼二、三线治疗48例晚期非小细胞肺癌

[目的]探讨埃克替尼二、三线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性。[方法]回顾性分析48例NSCLC患者的资料。治疗方法:埃克替尼片,口服,每次125mg,每日3次。分析患者的近期疗效及不良反应。[结果]治疗1个月后客观有效率(ORR)35.4%,疾病控制率(DCR)70.8%;治疗3个月后ORR 60.4%,DCR 79.2%;治疗6个月后ORR 45.8%,DCR 70.8%;治疗1年后ORR 27.1%,DCR 58.3%。对治疗3个月后不同临床特征患者的疗效分析显示,腺癌、无吸烟史及ECOG 2分是埃克替尼治疗获益的优势因素。不良反应主要是皮疹(47.9%)和腹泻(22.9%)。[结论]埃克替尼二、三线治疗晚期NSCLC具有较好的近期疗效及安全性。

“CYP2D6”基因多态性和NSCLC靶向治疗后肝损伤、皮疹及腹泻的相关性

目的比较非小细胞肺癌(non⁃small cell lung cancer,NSCLC)患者CYP2D6×10与CYP2D6×5基因多态性的差异与经靶向治疗(吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼)后出现肝损伤,皮疹,腹泻不良反应的相关性,探索靶向药物治疗常见不良反应与CYP2D6基因多态性的关联。方法选择新疆医科大学附属肿瘤医院2016年1月至2019年12月经靶向治疗(吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼)的NSCLC患者,采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(polymerase chain reaction⁃restriction fragment length polymorphism,PCR⁃RFLP)检测患者CYP2D6×10与CYP2D6×5基因型分布及等位基因频率。比较基因型分布差异和等位基因差异在出现肝损伤、腹泻、皮疹组与无患者组的差异。结果CYP2D6×10基因多态性及等位基因频率在发生肝损害组与无肝损害组差异有统计学意义(P<0.05),皮疹组和腹泻组均与CYP2D6×10基因多态性及等位基因频率差异无相关性。腹泻有关的唯一相关因素是否有化疗史(P=0.002),皮疹相关的因素是分期P=0.000。结论NSCLC靶向治疗药物性肝损伤的预测方面CYP2D6基因多态性可能是其中有效的指标之一,可指导NSCLC患者临床用药。