苯甲酰胺类EGFR/HDAC双靶点抑制剂的合成及抗肿瘤活性（英文）

本研究采用融合EGFR和HDAC抑制剂药效基团的策略,设计并合成了一系列新的含喹唑啉的苯甲酰胺类化合物。所有目标化合物(4a^4n)的结构均经1HNMR和HRMS确证。初步体外生物活性研究表明,N-(2-氨基苯基)-4-[(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]苯甲酰胺(4b)可有效抑制EGFR激酶和HDAC1,并且在两种浓度(10μmol/L和1.0μmol/L)下对A549和HCT-116细胞均显示出显著的抗增殖活性,其效力高于阳性对照药厄洛替尼、CI-994和西达本胺。本文还进行分子对接研究,将化合物4b定位于EGFR和HDAC1的活性位点,以推测其可能的结合模式。

白藜芦醇衍生物作为新型LSD1/HDAC双靶点抑制剂的计算模拟研究

本研究选择前期设计出来的6个白藜芦醇衍生物LSD1抑制剂R1~R6,通过分子对接、分子动力学模拟、分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)等计算模拟方法探索了这些衍生物与HDAC8的相互作用模式以及结合自由能。以HDAC8的共晶配体CRA-A作为参考,结果显示,白藜芦醇衍生物R1~R6均能以双齿配位的形式与Zn^(2+)结合,与HDAC8有效结合。在分子动力学模拟的过程中,小分子的羟肟酸基团的两个氧原子始终与Zn^(2+)双齿配位,且6个白藜芦醇衍生物始终在HDAC8的疏水腔内。R1~R6与HDAC8的结合自由能计算结果表明,R1和R3与HDAC8的结合能力最强(分别为-200.00 kcal·mol^(-1)和-202.62 kcal·mol^(-1)),和其与LSD1的结合能力一致。其中,静电相互作用是主要的稳定因素。能量分解结果揭示ASP164、ASP253和HIS166是小分子与HDAC8结合过程中的关键氨基酸。

LSD1、HDAC及其双靶点抑制剂在抗肿瘤应用中的研究进展

表观遗传学调控因其可逆性及在疾病进程中的关键作用,已成为肿瘤治疗的重要靶点。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1)与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是调控癌细胞基因表达的重要靶点,抑制这两种蛋白可以显示出显著的肿瘤治疗效果。本综述聚焦于LSD1和HDAC的单靶点及双靶点抑制剂的研究进展,探讨了这些抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用。双靶点抑制剂通过同时抑制LSD1和HDAC活性,提供了超越单一抑制剂的抗癌效果,展示了改善治疗效果的潜力。文章细致回顾了这些抑制剂在临床前研究和临床试验中的表现,指出其优势与挑战,并对未来研究方向进行了展望。

BTK/JAK3双靶点抑制剂的设计合成和生物活性评价

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。

新型EGFR/IGF-1R双靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

目的发现结构新颖的表皮生长因子受体/胰岛素样生长因子-1受体(epidermal growth factor receptor/insulin-like growth factor 1 receptor,EGFR/IGF-1R)双靶点抑制剂。方法以IGF-1R抑制剂BMS-754807的结构为基础,参照前期合成的EGFR酪氨酸激酶抑制剂ET-1的结构和激酶结合模式,设计、合成一类4位连有2-氨基苯并咪唑片段的喹唑啉类化合物,通过氨基咪唑片段与EGFR和IGF-1R铰链区的关键氨基酸残基形成氢键结合,从而获得新型EGFR/IGF-1R双靶点抑制剂。结果合成了10个4-(苯并咪唑-2-氨基)喹唑啉类化合物,通过^(1)H-NMR和ESI-HRMS表征了目标化合物的结构;激酶活性实验表明目标化合物对EGFR和IGF-1R均具有一定的抑制活性;分子模拟对接结果表明目标化合物结构中的氨基咪唑片段是其产生EGFR/IGF-1R双靶点抑制活性的关键药效团。结论合成的目标化合物为EGFR/IGF-1R双靶点抑制剂,后续通过结构优化有望发现新型抗肿瘤药物。

中药化学数据库中HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的虚拟筛选

[目的]从天然产物中筛选人类免疫缺陷病毒(HIV)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)作用位点的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]。[方法]运用分子模拟技术和计算机辅助药物设计(CADD)方法,构建HIV RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂分子相似性搜索模型、NNRTI和RT以及INSTI和IN对接模型,采用两种策略对中药化学数据库(TCMD)进行筛选。[结果]共命中与RT和IN对接得分均大于6的化合物35个,包括黄酮类、生物碱类、苷类、多酚类等,黄酮类化合物(15个)占到了42.86%。[结论]黄酮类化合物是开发潜在HIV RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的主要来源,上述研究为天然产物来源的HIV双靶点药物发现提供了新线索。

新型HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂的虚拟筛选

目的构建3-OH HEPT类针对HIV逆转录酶非核苷类抑制剂作用靶点和整合酶的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]药效团模型,对中药化学数据库(TCMD)进行搜索,寻找潜在的新型HIV双靶点抑制剂。方法从已知的3-OH HEPT类HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂出发,构建药效团模型,基于药效团模型和Lipinski五规则对TCMD进行筛选,发现新的抗HIV双靶点抑制剂。结果构建的药效团模型包括6个药效特征基团,以符合6个药效特征基团中任意5个为条件,在测试集数据库中验证性搜索命中全部16个化合物,检出率达到了100%。利用所建的六点药效团模型和Lipinski五规则对TCMD筛选,得到符合条件的化合物229个,其中包含已知的抗HIV活性化合物。结论建立的药效团模型和筛选策略为后续研究打下了较好的基础。

基于HDAC抑制剂设计的多靶点抗癌药物的研究进展

肿瘤的发生和发展涉及多个信号传导通路。研究表明,多靶点抗癌药物可提高单靶点抗癌药物的治疗效果,并降低耐药性,是抗癌药物研发的重要研究方向。目前,多靶点抗癌药物的设计是其研发的主要挑战之一。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)与肿瘤的发生密切相关,其抑制剂可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值,具有广泛的抗肿瘤活性,并且可与多种抗肿瘤药物联合使用发挥协同作用。目前,已有2个HDAC抑制剂被美国FDA批准用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤,分别是Vorinostat(SAHA)和Romidepsin(FK228),还有多个HDAC抑制剂如PXD-101(Phase II)、LBH589(Phase III)、MS-275(Phase II)等尚处于临床研究阶段。本文主要对基于HDAC抑制剂的多靶点抗癌药物的设计思路和生物活性进行综述。

新型Bcr／Abl和Src双靶点抑制剂FB2治疗伊马替尼耐药的慢性髓系白血病的作用及机理研究

目的：Bcr／Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib）可有效治疗Ph染色体阳性的慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，CML），但许多进展期病人逐渐出现imatinib耐药。FB2属嚷唑嘧啶胺化合物，是一种新型Bcr／kbl和Src双靶点抑制剂，本研究旨在探讨gk#bFB2对人慢性髓系白血病细胞K562的imatinib不同耐约倍数细胞的作用，并观察FB2对野生型及具有突变位点的Bcr／Abl激酶Ⅸ活性的影响。方法：建立K562的imatinib不同耐药倍数的细胞株K562R，观察FB2在体外对K562R细胞增殖的抑制作用；westernbJot分析方法检测FB2对K562R细胞的Bcr／Abl、c—Src和Lyn的蛋白表达及其磷酸化水平的影响；纯化野生型及具有位点突变的蛋白激酶区域，观察FB2对Abl激酶区的影响。结果：FB2在体外对不同耐药倍数K562R细胞增殖具有一定的抑制作用。作用机理研究表咧，FB2明显降低Bcr／Abl、c-Sre和Lyn的磷酸化水平；FB2可抑制野生型及Y253F位点突变的Bcr／Abl激酶区活性，但对T315I位点突变的激酶区活性无明显影响，与阳性对照药dasatinib相当。结论：FB2可明显抑制imatinib耐药的K562细胞的增殖，其抗慢性髓系白血病的作用与抑制Bcr／Abl、Src的磷酸化水平直接相关，提示FB2有望成为一种新型克服imatinib耐药的治疗慢性髓系白血病的双靶点药物。

SGLT1/2双靶点抑制剂的研究进展

糖尿病是因胰腺产生不了足够的胰岛素或者人体无法有效地利用所产生的胰岛素时,而产生的慢性疾病。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)是跨细胞膜吸收葡萄糖的重要转运蛋白,其亚型SGLT1和SGLT2分别对胃肠道和肾脏吸收葡萄糖起着关键作用,SGLTs抑制剂是一类新型降糖药物。SGLT1/2双靶点抑制剂,通过对SGLT1与SGLT2的抑制,能减少肠道中的葡萄糖吸收,增加肾脏的尿葡萄糖排泄,从而有效控制血糖。近几年针对SGLT1/2双靶点抑制剂的研究日益增多,本文拟对其研究进展进行综述。

PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。

乙酰、丁酰胆碱酯酶双靶点抑制剂的设计、合成及活性评价

在课题组前期研究基础上,对乙酰、丁酰胆碱酯酶双靶点抑制剂进行了进一步的结构优化和构效关系研究,共设计合成了5个系列共21个化合物。利用Ellman法对所合成的化合物进行体外活性评价研究,分别考察了其对人源乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制作用,结果表明化合物5d(huAChE IC_(50)=0.09μmol/L,huBChE IC_(50)=0.12μmol/L)具有明显优于先导化合物的酶抑制作用和抑制均衡性。初步分子对接模型预测结果表明化合物5d分别与人乙酰、丁酰胆碱酯酶具有良好的结合能力。化合物5d具有进一步的研究价值,并为之后的乙酰、丁酰胆碱酯酶双靶点抑制剂研究奠定了基础。

喹啉类mTOR/HDAC双靶抑制剂的设计、合成与体外活性评价

为发现新型mTOR/HDAC双靶抑制剂,基于药效团融合策略构建目标分子,并经亲核取代或缩合反应、羟胺解反应制得目标分子。体外抑酶活性测试结果显示,4′-((4-(4-(N-羟基戊酰胺)-哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-[3,6′-二喹啉]-3′-甲酰胺呈现出中等强度的双靶抑酶活性(mTOR、HDAC1、HDAC6的IC_(50)值分别为1444、832、230 nmol/L);4′-((4-(4-(N-羟基乙酰胺)-哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-[3,6′-二喹啉]-3′-甲酰胺对mTOR具有良好的抑制活性(IC_(50)=64 nmol/L)。抗增殖活性测试结果显示,所有目标分子对A549细胞株的增殖抑制活性与阳性对照SAHA、MLN-0128相当或略优;4′-((4-(4-(N-羟基-1-羰基辛酰胺)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-[3,6′-二喹啉]-3′-甲酰胺对HCT116的抗增殖活性与MLN-0128相当。

基于组蛋白去乙酰化酶的双靶点抑制剂研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是肿瘤治疗中的重要靶标,目前已有多个HDAC抑制剂类药物被批准应用于临床。相对于单靶点药物,多靶点药物具有更好的药效和特异性,能够有效提高疗效、降低耐药性,在阿尔茨海默病、真菌病、肿瘤等疾病的治疗中具有较大开发前景。本文主要介绍抗阿尔茨海默病、抗真菌、抗肿瘤领域基于HDAC设计的双靶点抑制剂的研究进展,为该类药物的研发和应用提供参考。

Btk/JAK3双靶点共价抑制剂的设计、合成及其活性研究

布鲁顿式酪氨酸激酶(Btk)和两面神激酶3(JAK3)均是自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤的潜力靶标。以4-氯吡咯并嘧啶为原料,经7步反应合成了一系列7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物,其结构经^(1)HNMR、^(13)CNMR和MS(ESI)分析证实。体外依次考察了所得化合物分别对Btk和JAK3激酶的活性、以及对部分B淋巴细胞瘤细胞系的抗增殖活性。结果表明,四氢吡咯烷基取代的衍生物NB1~4对Btk(IC_(50)<3 nmol/L)和JAK3(IC_(50)<165 nmol/L)均能有效抑制,其余化合物只对Btk显示抑制效果;而且NB2和NB4对所测试的多种B细胞淋巴瘤细胞系的抗增殖活性均优于阳性对照泛激酶抑制剂依鲁替尼及Btk单靶点抑制剂。其中,对Jeko-1细胞的抑制能力最佳(IC_(50)<3μmol/L),其次是OCI-LYI(IC_(50)<4μmol/L)、SUDHL-6(IC_(50)<6μmol/L)和HBL-1^(*)(IC_(50)<6.5μmol/L),最差为SUDHL-4细胞(IC_(50)<11μmol/L)。这些发现可为开发B细胞淋巴瘤的多靶点药物提供新的思路。

MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研究进展

p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白,在大约50%的肿瘤细胞中p53因发生变异丧失肿瘤抑制功能,而在另外50%带有野生型p53的肿瘤细胞中其功能被抑制。MDM2和MDMX是p53的主要抑制剂,阻断MDM2和MDMX与p53的相互作用可以恢复野生型p53的功能,促使肿瘤细胞凋亡,因此有可能是一种新的治疗肿瘤的方法。本文中对不同类型的MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研究进展进行了总结,并对MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研发前景和方向进行了展望。

具有多靶向作用的HDAC抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

组蛋白脱乙酰酶(HDACs)在调节靶基因表达方面发挥着重要作用。它们被认为是一类新型抗癌靶点,组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACis)可诱导肿瘤细胞凋亡、分化和生长停滞。目前已有多种HDAC抑制剂获得临床应用批准。在预防、治疗和协同增强方面,多靶点抑制剂已被证明优于单靶点药物,并且它具有更好的疗效和特异性,能有效地提高疗效、减少耐药性。本文就基于HDAC设计的多靶点抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展作一综述。

双靶点药物NL-101的抗多发性骨髓瘤活性及其机制研究

研究具有组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制和DNA损伤双靶点化合物NL-101的体内外抗多发性骨髓瘤活性及其机制研究。在10株多发性骨髓瘤细胞株中,采用CTG法检测化合物NL-101对肿瘤细胞增殖的影响以及在RPMI 8226细胞中NL-101与硼替佐米的联用效果,采用流式细胞仪检测NL-101对细胞周期的影响,Western blot检测NL-101对乙酰化组蛋白H3、乙酰化α-Tubulin和磷酸化Histone H2A.X的表达影响,并在RPMI 8226多发性骨髓瘤细胞皮下移植瘤模型中考察NL-101单用以及与硼替佐米联用的抑瘤效果。研究结果表明,NL-101能同时产生HDAC抑制剂和DNA烷化剂双重活性,不但抑制肿瘤细胞组蛋白去乙酰化水平,而且增加DNA损伤,最终诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。在细胞水平和动物移植瘤模型中均表现出较强的抗肿瘤活性,优于阳性对照药美法仑,而且与硼替佐米联用具有协同增效作用。NL-101有望成为一个全新的抗多发性骨髓瘤药物。

硫化氢供体偶联4-苯胺基喹唑啉衍生物EGFR抑制剂的设计、合成及生物活性评价

癌症近年来已成为严重威胁人类生命健康的主要杀手之一。据世界卫生组织(WHO)数据显示:2018年新增癌症患者1810万例,死亡955.5万例,分别是2012年的1.28倍和1.17倍。根据相关资料数据显示:中国恶性肿瘤的新发病例和死亡病例分别占全球病例的23.7%和30.2%。表皮生长因子受体(EGFR)的高表达与异常表达将会引起正常细胞向癌细胞的转变,因此EGFR已成为靶向抗癌药物重要的作用靶点之一。

基于Janus激酶和组蛋白去乙酰化酶的双靶点抑制剂研究进展

Janus激酶(JAK)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)已被证实是自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病治疗中的重要靶标,至今已有多种JAK和HDAC抑制剂获批上市。近年来,基于网络药理学开发的单分子多靶点抑制(如JAK/HDAC双靶点抑制剂)在提高疗效、降低毒副作用和克服耐药性等方面取得重要进展。本文综述了新型JAK/HDAC双靶点抑制剂及基于JAK/HDAC的三靶点抑制剂,以期为开发新型JAK/HDAC多靶点抑制剂提供借鉴和参考。