EGFR-TKIs耐药与EGFR突变非小细胞肺癌中PD-L1表达的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂可改善EGFR突变的非小细胞肺癌患者生存期。然而部分患者表现出原发性/获得性耐药,疗效间存在差异。PD-L1表达水平可作为免疫检查点抑制剂治疗的预测性生物标志物,PD-1/PD-L1抑制剂已被批准用于晚期NSCLC的一线治疗。研究表明,部分EGFR突变NSCLC患者免疫治疗效果欠佳,可能与其肿瘤微环境相关。本文就EGFR突变患者的肿瘤微环境与PD-L1的联系、PD-L1在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中表达率及与EGFR-TKIs疗效等方面的研究进行综述。

EGFR-TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略

系统阐述非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR—TKI耐药的分子机制及目前已知的治疗策略。资料来源于PubMed数据库及万方数据库。选取2005～2013年发表在核心期刊上的关于非小细胞怖癌EGFR—TKI耐药机制或耐药后治疗的文献，综合达成共识的数据资料，得出数据综合的结果和结论：目前已知的EGFR—TKI耐药的分子机制有T790M突变、C-Met基因扩增、BIM多态性缺失、K-17as基因突变、BRAF基因突变、EML4-ALK融合基因突变及转化为小细胞肺癌等，但针对各种耐药机制开发的药物多处于临床前或临床研究阶段，这些药物的研究为实现肺癌个体化治疗提供了可能。

EGFR-TKI在非小细胞肺癌中耐药机制的研究进展

目前,肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占全部肺癌的80%左右,而NSCLC患者中有很大一部分在确诊时已经处于晚期。因此,对于晚期NSCLC的治疗也越来越受到人们的重视。虽然晚期NSCLC的标准治疗为含铂双药联合化疗,但是化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用十分有限,因此寻求新的治疗方式迫在眉睫。随着对肺癌发病机制及其生物学行为的深入研究,分子靶向治疗已成为治疗晚期NSCLC最具前景的研究领域。其中表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)在晚期NSCLC治疗方面取得了突破性进展,其代表药物为吉非替尼和厄洛替尼,这两种EGFR-TKIs已在全世界范围内得到认可并被广泛用于晚期NSCLC的治疗,尤其是对于EGFR敏感突变者。然而,经过一段时间(中位时间为6个月-12个月)的治疗后,大部分患者会对EGFR-TKIs产生耐药,其耐药机制主要包括原发性和获得性耐药。由于EGFR-TKIs在改善晚期NSCLC患者总生存期和无进展生存期方面的突出作用,对于EGFR-TKIs耐药机制的探索已成为国内外研究的热点。该文章就EGFR-TKI耐药机制的研究进展进行了综述。

HGF/MET信号通路在非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药性中的研究进展

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌约占80%。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)/上皮间质转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)信号通路在许多生物学进程中都发挥着多效性影响,然而,在多种类型的肿瘤中都观察到HGF/MET信号通路的异常激活,并且通过生长因子受体和其他致癌性基因受体通路促进细胞增殖和转移。近年来,HGF/MET信号通路的异常激活被认为是对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)产生耐药的一个重要原因。本文将重点阐述该通路异常激活与非小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药的联系。

第三代EGFR-TKIs耐药之初探

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFRTKIs)靶向治疗已成为EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的一线治疗方法。第三代EGFR-TKIs用于一、二代TKIs耐药EGFR T790M突变NSCLC的治疗,给晚期肺癌患者带来更多的生存获益。然而,第三代EGFR-TKIs应用一段时间后不可避免地会出现耐药。肿瘤的异质性决定了耐药机制的多样性,第三代EGFR-TKIs的耐药包括依赖EGFR通路(新发突变、T790M减少或消失和EGFR基因扩增等)和不依赖EGFR通路(旁路途径的激活和细胞表型的转变)两大类,现就此问题进行简单的综述。

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及对克服耐药的探索

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因在肺癌的发生发展过程中起了重要作用。以EGFR为靶点的分子靶向药物的出现为肺癌的治疗带来了新的希望。以吉非替尼（ZD1839，易瑞沙）和厄洛替尼（OSI-774，特罗凯）为代表的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）是目前被多国批准并广泛应用于进展或难治性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的小分子靶向药物。

EGFR基因突变与肺癌EGFR-TKI获得性耐药的研究进展

随着肺癌分子发病机制的研究，针对这些机制的靶向治疗药物逐渐进入临床，其中表皮生长因子受体（EGFR）是目前研究最多的肺癌治疗靶点。多中心研究显示，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）只对部分患者有效，且经过一定时间的治疗后出现疾病进展，即发生了获得性耐药，这种耐药可能与EGFR基因的二次突变有关。

EGFR-TKI获得性耐药后是否继续TKI治疗:来自IMPRESS研究的启示

1文献来源Mok TS,Wu YL,Nakagawa K,et al.Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor（EGFR）mutation-positive non-smallcell lung cancer（NSCLC）after progression on firstline Gefitinib：The phaseⅢ,randomised IMPRESS study[J].Ann Oncol,2014,25（4s）：Abstr LBA2_PR.2证据水平1b。3背景一线表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）对于大部分EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者疗效显著,但随后不可避免地获得性耐药,出现疾病进展。

EGFR敏感突变肺腺癌获得性耐药特征的单细胞转录组分析

目的 应用单细胞转录组探索表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的肺腺癌靶向治疗获得性耐药后的分子特征及其肿瘤微环境。方法 6例EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者纳入了本研究,包括3例初治患者(初治组)和3例一线酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗耐药患者(耐药组),分别对其肿瘤活检样本进行单细胞转录组测序,比较两组患者肿瘤微环境组成、细胞簇功能表型及细胞相互作用等方面的差异。结果 整合数据后共获得63 184个细胞,耐药组募集了更高比例的肿瘤相关成纤维细胞和髓系细胞。上皮细胞层面,相关性分析显示转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β(CEBPB)、Fos家族成员B(FOSB)、FOS和JUNB可能通过激活上皮-间质转化,促进肿瘤的进展;T细胞层面,弱杀伤、高耗竭KLRD1^(+)CD8^(+)T细胞和高耗竭MKI67^(+)CD8^(+)T细胞占比在耐药组更高,而强杀伤GZMK^(+)CD8^(+)T细胞在初治组占比更高;髓系细胞层面,本研究鉴定了一个新的脂质相关肿瘤相关巨噬细胞(LA_TAM)亚群,并且其在耐药组中的占比更高;细胞互作分析显示,相比于初治组,耐药组CD8^(+)T细胞与LA_TAM存在更强的细胞交互。结论 上调的促肿瘤转录因子、CD8^(+)T细胞免疫功能受损以及具有免疫抑制特性LA_TAM亚群的浸润可能参与了获得性耐药,为耐药后的治疗策略提供了潜在的研究方向。

EGFR基因突变与肺癌EGFR—TKI获得性耐药的研究进展

随着肺癌分子发病机制的研究，针对这些机制的靶向治疗药物逐渐进入临床，其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是目前研究最多的肺癌治疗靶点。然而多中心研究显示，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）只对部分患者有效，且经过一定时间的治疗后出现疾病进展，即发生了获得性耐药，这种耐药可能与EGFR基因的二次突变有关，

第一代EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的耐药机制

非小细胞肺癌(NSCLC)是全球肿瘤发病率及死亡人数最高的肿瘤.每年全球被诊断为NSCLC的患者超过100万.在我国肺癌的发病率和死亡率已居恶性肿瘤的首位,其中NSCLC占80%以上.作为治疗NSCLC的药物,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)给EGFR基因敏感突变的患者带来了巨大的临床获益.随着临床和基础实验研究的逐步深入,EGFR-TKI已经越来越受到关注.晚期非小细胞肺癌治疗已取得了突破性进展,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的代表药物为厄洛替尼和吉非替尼,这两种药物已在全球范围内得到广泛认可并被大量用于晚期非小细胞肺癌的治疗,尤其是关于EGFR阳性敏感突变者.然而在经过一段时间(一般为7~13个月)的治疗后,大部分患者会对EGFR-TKI产生耐药,其耐药机制主要包括原发性和获得性耐药.EGFR-TKI在改善晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期和总生存期方面有着突出作用,因此EGFR-TKI耐药机制的探索已成为研究的热点,本文旨在对第一代EGFR-TKI药物的耐药机制进行综述.

EGFR突变NSCLC患者TKIs耐药后ICIs治疗进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFRTKIs)耐药后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的后续治疗已成为目前的热点和难点。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗对于这部分患者来说是一个崭新而重要的选择,然而众多研究却显示疗效差强人意。但同时,国内外也有研究表明部分驱动基因阳性且靶向治疗耐药后的患者接受ICIs联合治疗仍显效。那么,在免疫治疗时代,不同的患者接受不同的ICIs联合策略的疗效有何差异?影响疗效的因素有哪些?这些因素与其他免疫治疗疗效预测标志物的内在联系有哪些?这些问题都有着广阔而重要的研究价值。

阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKIs耐药后晚期非小细胞肺癌1例并文献复习

肺癌是发病率和病死率均较高的恶性实体肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%~90%。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)使用后普遍会出现获得性耐药,EGFR T790M突变是其耐药的主要原因,第三代TKIs的代表药物奥希替尼可针对EGFR T790M突变。免疫检查点抑制剂作为新兴的治疗方式,因其疗效显著和持久应答,为晚期NSCLC的治疗开创了新时代。本研究回顾性分析1例使用阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC患者,旨在探讨三代EGFR-TKIs获得性耐药情况下,联合治疗获益的可能性。

IGF信号通路与肺腺癌EGFR-TKI治疗获得性耐药的关系

目的探究胰岛素样生长因子信号通路在肺腺癌EGFR-TKI治疗获得性耐药中的作用。方法采用免疫组织化学SP法检测64例肺腺癌组织和16例正常肺组织中IGF1R和EGFR的表达,ELISA法检测晚期肺腺癌患者血清中IGF1的含量。结果 IGF1R在肺腺癌组织中的表达与对照组无显著差异,IGF1R的表达与患者各临床病理参数无显著相关性(P>0.05)。EGFR在肺腺癌组织中的表达显著高于对照组,且EGFR的表达受肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移及分期的影响(P<0.05)。IGF1R与EGFR在肺腺癌患者中的表达显著相关(P<0.05);在晚期接受EGFR-TKI治疗的肺腺癌患者中,病情进展后血清中IGF1的含量较治疗前显著增高(P<0.05)。结论胰岛素样生长因子信号通路在肺腺癌患者EGFR-TKI治疗获得性耐药中起一定作用。

TKI耐药后晚期EGFR突变型非小细胞肺癌对不同治疗的反应及预测性标志物的研究

目的:评估TKI耐药后晚期EGFR突变型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在真实世界中化疗、化疗联合抗血管和免疫治疗的临床疗效以及最佳免疫治疗联合方案和探讨优势人群临床病理特征。方法:回顾性分析2014年1月至2022年10月于广东省人民医院肿瘤医院收治229例TKI耐药后晚期EGFR突变型NSCLC患者的临床病理资料。本研究将纳入的患者分为非ICI治疗组(化疗和化疗联合抗血管)122例,ICI治疗组(含免疫治疗)107例,分析患者临床特征与治疗疗效之间的关系。结果:纳入患者非ICI治疗组和ICI治疗组的中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)分别为5.2个月和5.2个月(P=0.129),中位生存期(overall survival,OS)分别为18.2个月和14.1个月(P=0.026)。进一步分析107例ICI治疗组,使用化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管联合免疫治疗和免疫单药或抗血管联合免疫治疗的中位PFS分别为5.6、6.7和2.3个月(P=0.074),中位OS分别为15.5、18.6和8个月(P=0.165)。PD-L1表达≥50%患者的中位PFS和中位OS较PDL1表达<50%患者明显延长(中位PFS:5.6个月vs.5.0个月,P=0.040;中位OS:19.2个月vs.12.6个月,P=0.046)。结论:晚期EGFR突变型NSCLC患者TKI耐药后四药联合免疫治疗似乎呈现出更好的生存获益趋势,PD-L1表达是预测该人群免疫治疗获益的生物标志物。

非小细胞肺癌EGFR-TKIs及其获得性耐药机制的研究进展

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)目前已成为具有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的首选一线治疗,然而获得性耐药仍然是其临床应用无法回避的瓶颈问题.本文首先回顾了获得性耐药机制,包括EGFR二次突变、MET基因扩增、IGF1R及HER2扩增,随后对EGFR-TKIs耐药后的治疗选择做了相关阐述,包括一代、二代、三代、四代EGFR-TKIs及联合治疗策略.

肺腺癌对一代EGFR-TKIs原发耐药的危险因素分析

目的:分析对一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)原发耐药的EGFR突变肺腺癌患者的临床特征,为预测肺腺癌患者是否对一代EGFR-TKIs原发耐药提供依据。方法:收集2014年01月至2019年04月于本院住院,一线使用一代EGFR-TKIs且随访时间超过6个月的EGFR敏感突变(19Del/21L858R)肺腺癌患者,根据疗效纳入原发性耐药组(NR=40)和敏感组(NS=237),比较两组患者的临床、影像特征及实验室指标之间的差异,分析对一代EGFR-TKIs原发耐药的危险因素。结果:EGFR敏感突变患者的原发性耐药发生率为14.4%。原发性耐药组与敏感组患者相比,二者在吸烟指数(P=0.004)及淋巴结转移(P=0.03)的差异有统计学意义。血清神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)≥10.725 ng/mL、肿瘤直径≥3.55 cm的患者更易对一代EGFR-TKIs耐药(P<0.05),各因素AUC值分别为0.615、0.716。联合NSE+肿瘤直径两项指标时AUC为0.735(95%CI:0.665~0.804),联合NSE+肿瘤直径+吸烟指数三项指标时AUC为0.751(95%CI:0.679~0.822),均优于单项指标。多因素Logistics回归分析证实,血清NSE浓度、肿瘤直径及吸烟指数是预测EGFR敏感突变患者对一代EGFR-TKI原发耐药的独立影响因素(P<0.05)。结论:吸烟指数≥400、病灶直径≥3.55 cm、血清NSE浓度≥10.725 ng/mL的患者更易对一代EGFR-TKIs原发耐药。单因素对预测EGFR突变患者是否对一代EGFR-TKIs原发耐药准确性较低,综合上述三项指标预测效果更好。

第三代EGFR-TKI的耐药机制及应对策略

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）在非小细胞肺癌发展过程中起重要作用。我国约40%的肺腺癌患者有EGFR突变,此类患者对酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）有很好的反应性。EGFR-TKI已被推荐作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方案。

EGFR和LRP表达与卵巢癌化疗耐药及预后的关系

背景与目的:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的异常表达和活化能引起肿瘤细胞化疗耐药的产生,与卵巢癌化疗后复发及预后密切相关。肺耐药蛋白(lung resistance protein,LRP)是一种主要介导铂类等化疗药物耐药的多药耐药蛋白。研究表明,LRP是预测卵巢癌化疗敏感的独立预后因素。本研究探讨EGFR和LRP表达与卵巢癌化疗耐药及预后的关系。方法:采用免疫组化PV-6000二步法,检测76例恶性卵巢肿瘤、9例卵巢交界性肿瘤、17例卵巢良性肿瘤和15例卵巢正常组织中EGFR和LRP的表达,分析EGFR和LRP表达与卵巢癌化疗疗效及患者术后生存时间的关系。结果:卵巢癌组织中EGFR和LRP的阳性率分别为73.68%和71.79%,均显著高于正常卵巢组织和良性肿瘤组织(P<0.01);EGFR高表达于Ⅲ～Ⅳ期、低分化和有腹水的卵巢癌组织中(P<0.05)。EGFR和LRP阳性者近期化疗有效率分别为57.14%和53.70%,低于阴性者(P<0.05);化疗耐药型卵巢癌患者EGFR和LRP阳性率分别为92.86%和85.71%,高于化疗敏感型(P<0.05)。生存分析表明,卵巢癌患者3年生存率为53.00%。EGFR、LRP阳性和近期化疗疗效无效者术后生存时间短(P<0.01)。结论:EGFR和LRP可作为预测卵巢癌化疗耐药及预后的指标。

姜黄素逆转非小细胞肺癌TKI靶向药物耐药机制的研究

目的探讨姜黄素逆转非小细胞肺癌(NSCLC)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向药物耐药的分子机制。方法选用非小细胞肺癌NCI-H1975细胞,分别采用相应药物进行处理。采用MTT法检测姜黄素对NCI-H1975细胞增殖的抑制作用,同时检测姜黄素对NCI-H1975细胞耐药性的逆转作用,采用流式细胞术检测姜黄素对NCIH1975细胞凋亡率的影响,采用Western Blot法检测各组NCI-H1975细胞p-PI3K、p-Akt、p-Ras、p-ERK蛋白表达水平。结果与对照组比较,姜黄素5μmol/L组、10μmol/L组、15μmol/L组、20μmol/L组、40μmol/L组在24 h、48 h、72 h对NCI-H1975细胞增殖抑制率明显较高(P<0.05),并且具有剂量及时间依赖性;对NCI-H1975细胞TKI耐药性的逆转倍数比较,预处理+姜黄素+吉非替尼组>姜黄素+吉非替尼组>预处理+吉非替尼组(P<0.05)。与对照组比较,各组NCI-H1975细胞凋亡率较高,其中联合用药组>吉非替尼组>姜黄素组(P<0.05)。与对照组比较,各组NCI-H1975细胞p-PI3K、p-Akt、p-Ras、p-ERK蛋白表达水平较低,其中联合用药组<吉非替尼组<姜黄素组(P<0.05)。结论姜黄素能有效逆转NCI-H1975细胞TKI靶向药物耐药性,抑制细胞增殖并促进其凋亡,最佳给药方式是姜黄素预处理后再与吉非替尼联用,作用机制可能与下调p-PI3K、p-Akt、p-Ras、p-ERK蛋白水平有关。