埃索美拉唑联合EGFR抑制剂AG1478对胃癌细胞增殖、凋亡和自噬的影响

目的:探讨埃索美拉唑联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂AG1478对胃癌细胞增殖、迁移、凋亡、自噬的影响与分子机制。方法:实验分为空白对照组、埃索美拉唑组、AG1478组和埃索美拉唑联合AG1478组,采用CCK-8法、EdU增殖实验、Transwell、划痕实验、流式细胞术、细胞免疫荧光法分别检测各组人胃癌AGS、SGC-7901细胞活力、增殖、迁移、凋亡和自噬变化。Western blotting检测EGFR、c-MYC、P53、cleaved-PARP、LC3B、PI3K、AKT、P-AKT蛋白的表达情况。结果:AG1478抑制胃癌细胞活力和EGFR表达呈浓度依赖性。埃索美拉唑和AG1478能够明显降低胃癌细胞活力、抑制其增殖和迁移,诱导细胞凋亡和自噬(P<0.05),且两者联合有协同作用(P<0.05)。埃索美拉唑和AG1478均能降低AGS和SGC-7901细胞PI3K、AKT、P-AKT蛋白的表达(P<0.05),两者联合对降低P-AKT的表达有协同作用(P<0.05)。结论:埃索美拉唑联合EGFR抑制剂AG1478对胃癌细胞增殖、迁移有抑制作用,且二者协同诱导细胞凋亡和自噬,两者联合可能是一种潜在的个体化治疗策略。

以中医透邪思想分析EGFR抑制剂疗效与其所致皮疹的相关性

中医药治疗恶性肿瘤在祛邪法的应用上,以解毒化瘀、消痰软坚最为多见,透邪法应用于肿瘤的中医研究仅见于白血病的治疗。EGFR抑制剂虽为西药,以中医学理论分析,具有某些中药透邪的功效,药理不同,殊途同归。将透邪法合理地应用于正不甚虚,邪有外达可能的恶性肿瘤患者,可取得更佳的疗效,提高其生活质量,延长其寿命。

EGFR抑制剂对肿瘤的抑制和放疗增敏作用研究进展

放射治疗是治疗肿瘤的重要手段,提高放疗疗效仍是目前肿瘤放射治疗学领域亟待解决的难题。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是Erb B家族成员之一,具有酪氨酸激酶活性,是一种重要的跨膜受体。EGFR可介导细胞迁移、黏附、增殖、分化、凋亡,且与肿瘤的形成和恶化密切相关。EGFR抑制剂具有放射增敏性,EGFR抑制剂可通过影响细胞周期进展、DNA损伤修复及抗血管形成等多种途径发挥放疗增敏作用。合理应用EGFR抑制剂,将有效地提高恶性肿瘤放射敏感性,从而改善患者生活质量,减少肿瘤局部复发,延长患者的生存时间。

IAPs抑制剂APG1387联合EGFR抑制剂对三阴乳腺癌细胞的抑制作用及其机制

目的:探讨IAPs抑制剂APG1387联合EGFR抑制剂对三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞的体外抑制作用及其可能的机制。方法:MTT法检测APG1387和EGFR抑制剂单药或联合用药对MDA-MB-231细胞的增殖抑制;用流式细胞技术检测细胞凋亡;Western blotting检测APG1387和EGFR抑制剂单药或联合用药对MDA-MB-231细胞凋亡通路蛋白的影响。结果:APG1387单药对MDA-MB-231细胞有一定的增殖抑制作用,EGFR抑制剂对MDA-MB-231细胞几乎没有影响,两药联用较单药组有明显的增殖抑制作用和促凋亡作用(P<0.01)。联合用药显著抑制了p-ERK1/2的水平,同时激活了Caspase-8及其下游的凋亡通路。结论:IAPs抑制剂APG1387和EGFR抑制剂联合应用在体外对乳腺癌MDA-MB-231细胞有明显的增殖抑制作用及促凋亡作用,其机制可能与联合用药降低p-ERK1/2水平以及激活凋亡通路有关。

EGFR抑制剂耐药机制的研究进展及治疗策略

EGFR是调节细胞内环境稳态的一种酪氨酸激酶,其与配体结合后可影响细胞增殖、凋亡、迁移、存活、血管生成和肿瘤发生等一系列复杂过程,EGFR抑制剂已逐渐应用于临床肿瘤治疗。但随着时间的推移,EGFR抑制剂靶向治疗出现了耐药现象。本文将对EGFR抑制剂的研究现状及耐药机制做一简短的概述,冀希为优化、整合EGFR靶向治疗提供参考。

EGFR抑制剂细胞磷酸化筛选模型的建立与应用

表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶（PTK）活性的跨膜糖蛋白受体，由N端胞外区、跨膜区、胞内区3部分组成，胞内区共542个氨基酸残基，由近膜区、酪氨酸激酶区、C末端等3个亚区构成，近膜区的前13个氨基酸（645～657）介导胞内二聚化。

中医药治疗EGFR抑制剂所致皮疹研究进展

以表皮细胞生长因子受体(EGFR)为靶点的靶向药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位,其相应的副反应也日益明显。皮肤毒性是其最主要的不良反应,其中以皮疹的发生率最高,严重影响了患者的生活质量。中医药具有抗癌减毒的作用,中医辨证施治能够减少皮疹的发生或加速皮疹的消退。笔者从中医病因病机、辨证分型、中药治疗等方面,就中药治疗EGFR抑制剂(EGFRI)相关皮疹进行综述。

抗肿瘤药物EGFR抑制剂的研究进展

EGFR(epidermal growth factor receptor)抑制剂是近年来发展起来的一类新型抗肿瘤药物,是当前抗癌药物研究的一大热点。笔者按照不同的结构分类,对EGFR抑制剂做了简要的介绍,并对其发展前景做了展望。

C797S突变体EGFR抑制剂的结构及生物活性研究进展

肺癌是一种严重威胁人类生命健康的重大疾病,已成为癌症死亡的首要因素。肺癌主要分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC占比约为80~90%。以吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼为代表的已上市EGFR抑制剂,成功用于治疗EGFR^(L858R)突变和EGFR^(T790M)突变的NSCLC患者。然而,由于EGFR^(C797S)三级突变体的出现,阻止了酪氨酸激酶与奥希替尼形成共价键,严重制约了EGFR^(T790M)突变患者的临床治疗效果。因此,研究开发新一代克服C797S三级突变体小分子酪氨酸激酶抑制剂,是EGFR抑制剂研究热点之一。本文总结了克服C797S突变体的小分子EGFR抑制剂研究进展,根据化合物的结构特征,分析了结构与生物活性的关系,讨论了当前研究中面临的问题,并对今后的研究方向进行了展望,以期为新型EGFR抑制剂的研究与开发提供参考。

硫化氢供体偶联4-苯胺基喹唑啉衍生物EGFR抑制剂的设计、合成及生物活性评价

癌症近年来已成为严重威胁人类生命健康的主要杀手之一。据世界卫生组织(WHO)数据显示:2018年新增癌症患者1810万例,死亡955.5万例,分别是2012年的1.28倍和1.17倍。根据相关资料数据显示:中国恶性肿瘤的新发病例和死亡病例分别占全球病例的23.7%和30.2%。表皮生长因子受体(EGFR)的高表达与异常表达将会引起正常细胞向癌细胞的转变,因此EGFR已成为靶向抗癌药物重要的作用靶点之一。

癌基因与肺癌对EGFR抑制剂的抵抗相关联

吉非替尼和埃罗替尼通过激活表皮生长因子受体基因突变治疗非小细胞肺癌。不幸的是，大多数肿瘤最终对这些药物产生抵抗。半数病例的这种抵抗是由于表皮生长因子受体二次突变所致。其余半数的抵抗原因还不清楚。

新型小分子EGFR抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的设计并合成一系列未见文献报道的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物,并对其进行抗肿瘤活性研究及分子对接研究。方法依据已上市的第三代小分子EGFR抑制剂AZD9291的构效关系,运用分子杂交策略并结合计算机辅助药物设计,将吡唑并[1,5-a]嘧啶片段引入到目标化合物结构中,并在该骨架上引入氰基以进一步填充蛋白空腔,期望能增强化合物与蛋白的相互作用。以AZD9291为阳性对照,采用MTT法,以人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7为测试细胞株,对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性测试;利用计算机辅助药物设计方法分析所合成化合物与靶蛋白作用方式。结果与结论共合成了23个目标化合物,其结构均经MS、^(1)H-NMR确证。活性结果表明,化合物A1、A2、A5及A10对肿瘤细胞表现出良好的抑制作用,其中化合物A2对肿瘤细胞A549、MCF-7的IC_(50)值分别为2.07μmol·L^(-1)和2.58μmol·L^(-1)。

合成五种喹唑啉类EGFR-TK抑制剂的新方法

目的 :表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (EGFR TK)是肿瘤治疗的一个新靶点 ,喹唑啉类化合物是一类有效的EGFR TK抑制剂 .其中 ,4 取代苯胺基 6 ,7 二甲氧基喹唑啉被证明有良好的抑制性 .我们改进了这种化合物的合成方法 ,用简单省时的SOCl2 回流法合成五种喹唑啉类EGFR TK抑制剂 .方法 :以 2 氨基 4 ,5 二甲氧基苯甲酸为原料 ,分别经过环化、氯代、取代等反应 ,合成了五种目标化合物 .结果 :经核磁光谱学数据鉴定 ,各中间体及目标产物均与其分子结构相符 .结论 :该合成方法简单、易行 ,操作简便 。

EGFR/HER-1抑制剂通过能量代谢重编程发挥心肌细胞毒性作用

目的探讨表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor,EGFR/HER-1)抑制剂对心肌细胞毒性的作用及机制。方法采用不同浓度(100 nmol/L、1μmol/L、10μmol/L)EGFR/HER-1抑制剂AG1478分别干预心肌细胞48 h,随后检测细胞上清的葡萄糖、乳酸的浓度;建立心肌细胞氧糖剥夺细胞模型,观察并检测AG1478对心肌细胞凋亡、ATP生成、线粒体膜电位的作用;AG1478干预心肌细胞后进行转录组测序,对结果进行KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)、差异表达基因、蛋白质互作网络分析。结果AG1478使心肌细胞葡萄糖利用减少、乳酸产生增多,并且促进氧糖缺失诱导心肌细胞的死亡,且具浓度依赖性;AG1478使心肌细胞线粒体膜电位下降、减少ATP生成促进心肌细胞凋亡;AG1478影响心肌细胞丙酮酸代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、糖酵解代谢等能量代谢通路,使线粒体酶PCK2和乳酸脱氢酶LDHB等相关基因表达差异显著,并发现激活乳酸脱氢酶的LDHAL6B和线粒体酶PCK2存在相互作用的关系。结论AG1478通过葡萄糖代谢重编程、线粒体损伤和能量代谢失衡促进心肌细胞凋亡,产生心肌细胞毒性。研究结果为临床预防EGFR/HER-1靶向药物治疗非小细胞肺癌的心肌细胞毒性提供重要依据。

EGFR抑制剂相关皮肤不良反应研究进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂是多种恶性实体肿瘤的治疗手段,它不仅为肿瘤患者争取了更长的生存时间,还改善了恶性肿瘤患者的生存质量。随着越来越多的EGFR抑制剂药物的问世,EGFR抑制剂所致皮肤毒副反应的治疗已成为临床工作中极为常见的问题。但目前EGFR抑制剂相关皮肤损害的病理生理、不良反应分级、治疗缺乏统一的标准,并未形成成熟的治疗方案。该文总结梳理了近年来表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤毒性的研究现况。

EGFR酪氨酸激酶及其抑制剂的研究进展

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)信号通路在肿瘤无限制生长、抗凋亡、侵袭和转移中发挥重要作用。筛选、评估和开发应用EGFR抑制剂已经成为靶向抗肿瘤药物研究的热点和趋势。目前,已有三代小分子EGFR抑制剂被研发并应用于非小细胞肺癌的临床治疗,但经过一段时间的治疗会出现耐药的现象,第四代的小分子EGFR抑制剂正处于研发阶段。本文对具有代表性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的结构、药效及其与EGFR蛋白的相互作用进行了综述,以此推进基于结构的药物设计策略在药物研发中的重要作用。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药效团模型构建

以80个作用方式相同,分子结构特征不同的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)竞争性抑制剂为训练集,利用计算机药物辅助软件Catalyst,构建不同的药效团模型,并结合酪氨酸激酶的作用位点等因素,筛选出一个含有两个芳环中心,一个疏水中心和一个阳离子基团的具有较好预测能力(RMS=0.438,Correl=0.908,Weight=1.52,Config=17.36)的药效团模型,为设计和合成新型结构的EGFRTK抑制剂提供参考.

116例表皮生长因子受体抑制剂致非小细胞肺癌患者皮肤不良反应分析

目的:分析非小细胞肺癌(NSCLC)患者应用表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)诱导的皮肤不良反应(CADRs)情况及与肿瘤治疗反应之间的关系。方法:回顾性分析116例2021年1月~2022年12月接受EGFRIs治疗的NSCLC患者病历资料,如用药时间、CADRs和治疗反应等。分析CADRs与治疗反应之间的关系。结果:各药发生CADRs比例分别为奥希替尼93.2%(41/44)、安罗替尼74.4%(29/39)、阿美替尼84.4%(28/33)。所有患者中最常见的不良反应是甲沟炎56例(48.3%),其余依次为痤疮样皮疹46例(39.7%)、红斑脱屑43例(37.1%)、黏膜炎31例(26.7%)、干燥症14例(12.1%)和毛发异常13例(11.2%)。治疗有效的患者,其CADRs发生率更高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:在接受EGFRIs治疗的NSCLC患者人群中,CADRs发生率较高。EGFRIs所致CADRs严重程度与其疗效可能存在关联。

小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂盐酸埃罗替尼

盐酸埃罗替尼是一种小分子表皮生长因子酪氨酸激酶可逆抑制剂,通过抑制酪氨酸激酶的磷酸化,阻断信号传导,抑制肿瘤生长。临床前研究表明其对表皮生长因子酪氨酸激酶有抑制作用;临床研究显示该药对多种肿瘤有抗肿瘤活性,不良反应较轻,与化疗药物合用不增加毒性。2004年经FDA批准上市,用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

靶向HER3逆转EGFR抑制剂耐药机制的研究进展

表皮生长因子受体家族,又称HER/ERBB家族,由四个成员组成:HER1/EGFR/ERBB1、HER2/NEU/ERBB2、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4,在肿瘤的发生发展中具有重要作用。以EGFR家族为靶点的治疗已经成为当前的研究热点,尤以HER1、HER2的研究最为深入,相应的靶向治疗药物已应用于临床。但随着时间的推移,EGFR抑制剂耐药现象逐渐出现。目前研究发现,针对HER3的靶向治疗策略可能逆转这种耐药现象。全文综述HER3在肿瘤发生发展中的角色,EGFR抑制剂耐药机制以及HER3抗体逆转EGFR抑制剂耐药的研究进展,以期为优化EGFR家族靶向治疗提供新的思路。