小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂盐酸埃罗替尼

盐酸埃罗替尼是一种小分子表皮生长因子酪氨酸激酶可逆抑制剂,通过抑制酪氨酸激酶的磷酸化,阻断信号传导,抑制肿瘤生长。临床前研究表明其对表皮生长因子酪氨酸激酶有抑制作用;临床研究显示该药对多种肿瘤有抗肿瘤活性,不良反应较轻,与化疗药物合用不增加毒性。2004年经FDA批准上市,用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

非小细胞肺癌中EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的机制

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂——厄洛替尼，可有效治疗含有EGFR突变的非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer,NSCLC），然而，分子靶向药物疗效维持时间较短，几乎所有起初治疗有效的患者最终均会复发，提示对此类药物产生耐药。因此，阐明其耐药的具体机制并研发第二代酪氨酸激酶抑制剂以有效治疗这些肿瘤就显得尤为重要。近年的研究已证实存在两种不同的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制，

EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病。每年癌症导致全世界700多万人丧生,其中我国就有100多万人。据估计,2015年全世界将有900万人死于癌症,2030年将增长到1140万人。因此攻克和治愈癌症成为当今各国研究的热点。1863年,Virchow[1]注意到恶性肿瘤组织中血管绝对数急剧增多,血管发生卷曲和扩张,新生血管集中于肿瘤边缘的现象。1971年,Folkman[2]提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的,阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略这一学说。

非小细胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及逆转

晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)的治疗以含铂双药联合化疗为标准治疗方案,多项研究表明,化疗药物对于NSCLC的疗效已经进入平台期,因此,寻求新的治疗方式已迫在眉睫。表皮生长因子受体(EGFR)在40%～80%的NSCLC中过表达,通过干预EGFR酪氨酸激酶信号转导已成为治疗NSCLC的主要方式。临床应用的EGFR抑制剂主要有EGFR单克隆抗体(monoclonal antibody,MAb)及特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。目前已证实EGFR-TKI的疗效肯定,但其原发性及继发性耐药是一个不容忽视的问题,且耐药机制复杂。文章对EGFR-TKI在临床中的应用,EGFR突变与TKI敏感性的关系,EGFR-TKI的耐药机制及逆转耐药的方法进行综述。

选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂-吉非替尼

吉非替尼(Gefitinib,ZD1839,Iressa)是一种口服选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。表皮生长因子受体在一些类型的人类肿瘤细胞中存在过度表达,吉非替尼通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的ATP结合位点发挥抗肿瘤作用。2003年5月经FDA批准上市,用于一线化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究进展

目的介绍小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,为其深入研究提供参考。方法查阅、总结近几年国内、外有关文献。结果与结论靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂研究有了长足进展。随着小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用机制及构效关系研究的不断深入,为该类抑制剂的合理药物设计提供可能,评价更加成熟,在抗肿瘤领域有较为广阔的应用前景。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合放射治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)的出现使非小细胞肺癌(NSCLC)进入了分子靶向治疗时代,而肺部原发灶放疗在不可切除的NSCLC患者的治疗中仍然发挥着重要作用。对于EGFR突变阳性患者,胸部放疗联合一线EGFR-TKI治疗是目前研究的热点。新的放疗技术(大分割图像引导放疗或立体定向消融放疗)与EGFR-TKI系统治疗相结合的研究结果值得期待。就目前有限的证据而言,TKI联合放疗治疗EGFR突变的脑转移和有限脑外进展的患者是合理的,但尚需前瞻性大样本的研究来进一步分析EGFR-TKIs联合放疗在NSCLC中的应用。

高效高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为抗癌药的合理设计

随着对酪氨酸激酶的亚型血管生长因子受体(EGFR)的功能和结构了解的提高，以及他们在多种癌症的开始和发展中起到的作用，人们开始寻找有可能被证明的癌症治疗中非常重要的信号分子的抑制剂。EGFR的天然混合物为包括增生的，血管原的，侵入的，和转移等方面在内的一系列癌症的治疗中寻找EGFR抑制剂提高了一个潜在的机会。

具有烷基化功能基团的EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究进展

近年来,针对肿瘤生长的关键调控因子,尤其是针对肿瘤信号通路中起关键调控作用的表皮生长因子受体酪氨酸激酶进行的小分子激酶抑制剂的研发为人们提供了有效对抗肿瘤的新策略。综述了以4-芳氨基喹唑啉为母核具有烷基化功能基的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展,介绍了产生烷基化作用的功能基团以及抑制剂对受体蛋白的作用机理和结合方式。

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌临床治疗中的应用及研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗最重要的靶点之一。目前,靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已发展至第三代,广泛用于治疗伴有EGFR敏感突变和伴有EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者。然而,第三代EGFR TKIs用药过程中不可避免地会出现继发耐药,限制了该类药物的长期使用和临床治疗预后。本文首先围绕已上市或处于临床研究的第三代EGFR TKIs,重点综述了它们的作用特点和临床疗效。其次,从EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药两个方面,归纳了第三代EGFR TKIs发生继发耐药的潜在机制。最后,针对EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和机制不明确的耐药,分别总结了可能有效的后续用药策略,以期为以EGFR为靶点的药物开发和临床应用提供借鉴和参考。

六元并五元环母核类EGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

EGFR抑制剂是抗肿瘤药物研究的热点,文章就近年来新合成的六元并五元环母核类EGFR酪氨酸激酶抑制剂进行综述总结,重点关注国内外已报道的药物骨架结构,简要论述一些抑制剂的结构以及构效关系研究,希望能为EGFR抑制剂后续的研发提供启示和参考。

基于血管生成的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

血管内皮生长因子受体(VEGFR)是新生血管生成中的关键性促血管生长因子,VEGFR的异常活动会导致一些疾病的发生,例如癌症。本文针对血管生成与血管内皮生长因子受体(VEGFR)的关系以及近年来文献报道的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂按其结构类别进行综述。

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用与研究进展

血管内皮生长因子(VEGF)可诱导肿瘤的血管新生,在肿瘤生长中起到了关键作用。抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶能在一定程度上抑制肿瘤的生长,VEGFR酪氨酸激酶抑制剂已成为现在研究的热点之一。该文对VEGF和VEGFR进行了简要介绍,并简述了VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用和主要化学结构类型。

喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂的专利技术研究进展

EGFR酪氨酸激酶抑制剂是抗肿瘤药物研究的热点,文章就近年来新合成的喹唑啉环母核类EGFR酪氨酸激酶抑制剂的专利技术进行综述,重点关注上市药物及国内外制药部门深入研究的药物骨架,为EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物未来的研发设计提供重要参考。

含吡唑酮基团的喹唑啉衍生物的合成及其作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。喹唑啉中间体以2,3,4-三羟基苯甲酸为原料,通过酯化、硝化、还原、氯化和环化等反应合成;吡唑酮中间体以4-取代苯基肼盐酸盐为原料,通过甲基化和氧化等反应合成。目标化合物通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS进行结构鉴定。分别采用ADP-Glo激酶活性检测方法和CCK-8法测定了目标化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性以及对Hela细胞、A549细胞、HUVEC细胞的抗增殖活性,其对EGFR和VEGFR-2抑制活性IC_(50)值为10~899 nM,15~712 nM;对部分在分子水平测定表现出较高活性的化合物进行了抗增殖活性测定,所选定的化合物对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC_(50)值为10~267 nM,对人脐静脉内皮细胞HUVEC的半抑制浓度IC_(50)值为11~433 nM,对人宫颈癌细胞Hela细胞几乎没有表现出抑制活性。对在细胞和分子水平测试均表现出良好活性的化合物5l通过分子对接研究发现其能够很好地结合在EGFR激酶和VEGFR-2激酶的活性口袋中。本研究为发现EGFR和VEGFR-2双靶标小分子酪氨酸激酶抑制剂奠定了良好的基础。

多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗标准治疗方案失败后晚期实体瘤患者的效果

目的研究多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(MTKIs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗对标准治疗方案失败的晚期实体瘤患者的临床疗效与安全性。方法选择2021年1月至2023年1月在我院住院的≥2个标准治疗方案失败后的晚期实体瘤患者,采用了MTKIs联合ICIs的治疗方案,回顾性研究该方案的疗效与安全性。结果共纳入21例患者,截至2023年3月1日,整体人群ORR为38%,DCR为67%,中位无进展生存期(mPFS)为10个月,中位生存期(mOS)为15个月。常见的不良反应为肺炎、口腔溃疡等。结论对于标准治疗失败的晚期实体瘤患者,MTKIs和ICIs联合治疗方法可能是一种治疗选择,但需要更大样本量的前瞻性研究证实其疗效及安全性,以及探索出最有可能从这种治疗方法中获益的人群。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Amuvatinib的合成

为了进一步研究和优化多靶点酪氨酸激酶抑制剂Amuvatinib的合成方法,以水杨腈为起始原料,经酯化、环化、关环、氯化反应得到关键中间体4-氯-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶;以1,3苯并二氧戊环-5-甲胺为原料,以N,N’-硫羰基二咪唑(TCDI)为硫代酰胺试剂,与哌嗪合成关键中间体N-(1,3-亚甲二氧基苯-5-甲基)-4-哌嗪-1-硫代酰胺;两个中间体经亲核取代得到最终产物Amuvatinib,总收率41.1%。该方法操作简便,反应后处理相对简单,产物结构经过1H NMR和MS确认,纯度可达99.18%。

表皮生长因子受体非热点突变型非小细胞肺癌一线应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂及化疗的疗效对比研究

背景表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是晚期表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者个体化靶向治疗方案之一,可显著改善患者的预后。然而不同类型EGFR的突变对EGFR-TKIs治疗的反应不同。目的比较EGFR非热点突变型NSCLC一线应用EGFR-TKIs及化疗的疗效。方法选取2012年4月—2019年6月在河北医科大学第四医院接受治疗的术后复发或晚期NSCLC患者,并确认为EGFR非热点突变型患者共90例。以患者一线治疗方案将患者分为一线EGFR-TKIs治疗组和一线化疗组。收集患者的一般资料及EGFR基因突变情况。所有患者通过电话进行随访或复查住院及门诊病例获得患者预后情况,随访截止时间为2024-03-31。观察并比较患者疗效及无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。结果90例患者中一线EGFR-TKIs治疗组52例,一线化疗组38例。术后复发转移患者16例,初诊分期为ⅢB~Ⅳ期患者74例。EGFR非热点突变患者中,单基因突变51例,复合突变39例。一线EGFR-TKIs治疗进展后二线EGFR-TKIs治疗患者8例,二线化疗患者9例。一线化疗进展后二线EGFR-TKIs治疗患者8例,二线化疗患者16例,免疫治疗患者1例。EGFR非热点突变不同亚型接受一线EGFR-TKIs治疗的患者PFS比较,差异有统计学意义(χ^(2)=24.26,P<0.001)。一线EGFR-TKIs治疗组与一线化疗组的PFS、OS比较,差异有统计学意义(P<0.05)。在单突变亚型患者中,一线EGFR-TKIs治疗组与一线化疗组的PFS、OS比较,差异有统计学意义(P<0.05)。在复合位点突变患者中,一线EGFR-TKIs治疗组与一线化疗组的PFS比较,差异有统计学意义(P<0.05);一线EGFR-TKIs治疗组与一线化疗组的OS比较,差异无统计学意义(P>0.05)。在一线化疗进展后的患者中,二线EGFR-TKIs治疗(8例)与化疗(16例)的中位PFS分别为11.3个月和5.6个月,二线EGFR-TKIs治疗与化疗患者PFS比较,差异有统计学意义(χ^(2)=7.487,P=0.006)。结论在EGFR非热点突变型术后复发或晚期NSCLC中,EGFR ex20ins和E20 S768I突变患者与其他突变类型患者接受一线EGFR-TKIs治疗后的生存期存在差异。而在各突变亚型中,与一线化疗相比,一线EGFR-TKIs治疗均明显延长了患者的生存时间。

经肝动脉化疗栓塞联合酪氨酸激酶抑制剂及程序性死亡受体-1抗体治疗中晚期不可切除肝细胞癌的临床疗效和安全性分析

目的 探讨经肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)及程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗中晚期不可切除肝细胞癌(以下简称肝癌)的临床效果。方法 2020年1月~2022年1月我院收治的中晚期不可切除肝癌病人65例,均采用TACE+TKIs+PD-1抗体治疗。观察肿瘤反应、客观缓解率、疾病控制率、总生存时间、无进展生存时间、转化手术率和药物不良反应等。结果 65例病人的客观缓解率为49.2%(32/65),疾病控制率为89.2%(58/65),其中完全缓解2例,部分缓解30例,疾病稳定26例,疾病进展7例。65例病人中,18例转化为可切除肝癌,行R0手术切除,转化手术率为27.6%(18/65)。65例病人均获得随访,随访时间3~22.4个月,中位随访时间16.5个月。65例病人中位总体生存时间、中位疾病无进展生存时间分别为14.5个月(95%CI为12.3~16.6个月)、8.8个月(95%CI为6.9~10.6个月)。65例病人治疗后均出现栓塞后综合征(腹痛、发热、恶心、呕吐等症状),部分病人出现短暂的肝功能异常。3级以下药物不良反应均在1周内恢复。部分病人合并多种药物不良反应。其中1例(1.5%)因顽固性呕吐停用TACE治疗,5例因治疗过程中严重肝功能损伤停用仑伐替尼,2例因严重反应性毛细血管增生停用卡瑞利珠单抗,1例因严重甲状腺功能减退停用替雷利珠单抗,1例因顽固消化道出血停用仑伐替尼及信迪利单抗。其他治疗病人发生3~4级药物不良反应经药物减量及对症处理后均缓解。结论 TACE+TKIs+PD-1抗体治疗中晚期不可切除肝癌可靠、安全。

经肝动脉灌注化疗或化疗栓塞术联合酪氨酸激酶抑制剂及卡瑞利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌的对比研究

目的探索经导管动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)及肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusionchemotherapy,HAIC)联合酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)及免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)治疗中晚期肝细胞癌(HCC)的疗效及安全性。方法纳入2021年1月至2022年10月哈尔滨医科大学附属肿瘤医院HCC患者101例,其中50例患者接受TACE+TKI+ICI治疗,51例患者接受HAIC+TKI+ICI治疗。比较两组的OS、PFS,并对不良事件进行分析以评估方案的安全性。结果TACE+TKI+ICI组中位PFS为12.0个月,HAIC+TKI+ICI组为11.0个月(P=0.030)。TACE+TKI+ICI组中位OS未达到,HAIC+TKI+ICI组为14.6个月(P=0.005)。TACE+TKI+ICI组最常见的不良反应是总胆红素升高(46.0%)及肝功能损伤(26.0%),HAIC+TKI+ICI组则为白蛋白降低(62.7%)、乏力(39.2%)及胃肠道反应(31.4%)。结论TACE+TKI+ICI方案有着更佳的远期生存获益,而HAIC+TKI+ICI方案能更好地维持患者的肝功能储备,两种方案均未出现意外的毒性反应,安全性较高。