Napsin A与上皮-间充质转化标志物在晚期肺腺癌EGFR-TKIs获得性耐药前后的表达及其相关性

目的近年来体外细胞实验证实,肺癌细胞发生上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)耐药密切相关,而Napsin A表达上调可逆转吉非替尼耐药的肺癌细胞中的EMT,恢复细胞对吉非替尼的敏感性。但Napsin A及EMT标志物与晚期肺腺癌患者EGFR-TKIs耐药之间的关系知之甚少。本研究旨在探讨晚期肺腺癌EGFR-TKIs获得性耐药前后Napsin A的表达变化及其与EMT标志物的相关性。方法收集一线接受EGFR-TKIs治疗且治疗前和获得性耐药后均有活体组织检查的晚期肺腺癌患者52例,采用免疫组织化学EnVision两步法检测Napsin A、上皮钙黏素(E-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)的表达。结果Napsin A、E-cadherin和Vimentin在EGFR-TKIs治疗前、耐药后均可见异常表达,耐药后Napsin A和Vimentin异常表达率均高于治疗前(均P<0.05),异常表达均与国际肺癌研究协会分级呈正相关(P<0.01),而与敏感突变类型、继发性T790M突变均无显著相关性。Spearman相关分析显示:E-cadherin表达与Vimentin表达呈负相关(r=-0.300,P=0.002);Napsin A表达与E-cadherin表达呈正相关(r=0.328,P=0.001),与Vimentin表达呈负相关(r=-0.433,P<0.001)。Napsin A、E-cadherin正常表达组客观缓解率均高于原发或获得性异常表达组(均P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示:Napsin A、E-cadherin和Vimentin原发或获得性异常表达患者的无进展生存期较正常表达患者更短。结论Napsin A、E-cadherin和Vimentin可以作为预测EGFR突变的晚期肺腺癌EGFR-TKIs疗效的参考指标,Napsin A可能通过参与EMT过程影响EGFR-TKIs的敏感性。

中药改善非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs获得性耐药研究现状及其中医病机探析

非小细胞肺癌常见致癌因素为表皮生长因子受体(EGFR)基因突变,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKIs)的出现为患者带来了新的希望,但获得性耐药的产生是限制其疗效的主要问题。通过总结中药改善非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs获得性耐药的研究现状,分析现阶段研究的特点与不足,探析其背后的中医病机,提出“毒邪为病”与“正气为虚”为关键因素并作出展望,以期为中医药治疗非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs获得性耐药提供诊疗思路和用药依据。

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药后治疗策略研究进展

肺癌是癌症相关死亡的首要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的85%,且患者在诊断时大多为晚期。随着表皮生长因子受体(EGFR)在肺癌中被发现,针对特定基因突变的靶向治疗成为晚期NSCLC的重要治疗方式,并显著延长了患者生存期。尽管第一、二、三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)蓬勃发展,但随着治疗时间的推移,患者都可能面临耐药和进展。为克服这一难题,基于耐药机制的相关治疗策略正在研究中。本文旨在对近年来EGFR-TKIs,特别是在疗效及安全性上作为指南更优推荐的第三代EGFR-TKIs的耐药机制和治疗策略的研究进展进行综述。

非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药机制研究进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要病理类型,约占肺癌的85%,严重威胁人类健康。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的快速研发与应用使成千上万的NSCLC患者受益。然而大部分患者不可避免地会对EGFR-TKIs产生获得性耐药,最终导致疾病进展、复发和死亡。本综述重点关注NSCLC患者EGFR-TKIs靶向治疗获得性耐药分子机制的研究进展,以期为EGFR-TKIs耐药相关基础研究和临床治疗研究提供参考。

从肺癌干细胞角度探讨扶正解毒方药改善EGFR-TKIs获得性耐药

目的探讨扶正解毒方药对肺癌干细胞EGFR-TKIs获得性耐药的影响。方法采用免疫磁珠法从肺腺癌PC-9细胞中筛选CD133+细胞并验证其肿瘤干细胞特性。将40只裸鼠随机平均分为4组,其中普通肺癌细胞组接种肺腺癌PC-9细胞并给予吉非替尼;生理盐水组、吉非替尼组、中药联合吉非替尼均组接种肺癌干细胞,并分别给予生理盐水、吉非替尼、扶正解毒方药联合吉非替尼,每日给药1次,共30 d。应用小鼠活体成像检测肿瘤,绘制其生长曲线,确定吉非替尼获得性耐药时间,比较接种肺癌干细胞荷瘤小鼠与接种普通肺癌细胞荷瘤小鼠发生吉非替尼获得性耐药时间。在此基础上,进一步比较扶正解毒方药联合吉非替尼组与单用吉非替尼组及生理盐水组吉非替尼发生获得性耐药时间。结果从肺腺癌PC-9细胞中筛选CD133+细胞具备肿瘤干细胞特性。肿瘤生长曲线显示接种肺癌干细胞荷瘤小鼠发生吉非替尼获得性耐药时间是第14天,而接种普通肺癌细胞荷瘤小鼠发生吉非替尼耐药时间是第18天,两组比较有统计学意义(P<0.01)。采用扶正解毒方药联合吉非替尼组可延缓获得性耐药发生时间,肿瘤生长曲线显示为第18天,而单用吉非替尼为第14天,两组比较具有明显差异(P<0.05)。结论肺癌干细胞是导致吉非替尼获得性耐药的关键因素,扶正解毒方药能够抑制肺癌干细胞改善吉非替尼EGFR-TKIs获得耐药。

p120ctn的表达模式与非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药的相关性

目的:探讨p120ctn的表达模式与非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药的相关性。方法:应用免疫组化检测并随访具有EGFR基因突变的肺腺癌患者样本中p120ctn的表达模式,并应用Western blot检测EGFR-TKI耐药细胞系中p120ctn表达改变。结果:p120ctn异常表达的肺癌患者更容易出现获得性耐药,建立吉非替尼耐药的肺癌细胞系过程中,p120ctn的表达模式明显改变。结论:p120ctn的异常表达与肺腺癌患者的EGFR-TKIs获得性耐药相关。

IGF-1R信号通路及上皮-间质转化对非小细胞肺癌A549细胞EGFR-TKIs获得性耐药的作用

目的探讨胰岛素样生长因子Ⅰ型受体(IGF-1R)信号通路及上皮-间质转化(EMT)对EGFR野生型、K-ras突变型非小细胞肺癌A549细胞表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药的作用。方法选用EGFR野生型、K-ras突变型的非小细胞肺癌A549细胞,用吉非替尼将其诱导成耐药细胞A549/GR。MTT法检测细胞增殖,划痕实验及Transwell侵袭实验检测细胞侵袭转移能力,qRT-PCR和Western blot法分别检测EMT标志分子及IGF-1R信号通路相关分子的mRNA和蛋白表达。结果 A549/GR对吉非替尼的敏感性显著下降(P<0.05)。与A549细胞比较,A549/GR细胞形态呈现间质化改变,侵袭和转移能力均显著增加(P<0.05)。A549/GR细胞中间质标志Vimentin的mRNA和蛋白表达量均显著增多(P<0.05),上皮标志E-Cadherin表达量显著减少(P<0.05)。与A549细胞相比,A549/GR细胞IGF-1R的mRNA和蛋白及其磷酸化表达量均未见明显改变(P>0.05),而AKT磷酸化水平及其mRNA水平明显上调(P<0.05),ERK蛋白及其磷酸化和mRNA表达量均明显增加(P<0.05)。A549/GR细胞的EGFR及其磷酸化蛋白表达量较A549细胞明显下降(P<0.05)。结论 EMT及AKT和ERK信号通路的激活均可能在EGFR野生型、K-ras突变型A549细胞的EGFRTKIs获得性耐药中起重要作用,但获得性耐药与IGF-1R表达无关。

二代测序法基因检测指导EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs获得性耐药后续治疗策略的临床研究

目的:探讨二代测序(NGS)法在表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线使用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)发生获得性耐药后续治疗选择中的指导作用。方法:回顾性分析2016年1月至2017年6月苏州大学附属第一医院收治的一线使用EGFR-TKIs发生获得性耐药的57例晚期NSCLC患者的临床资料。所有患者均行NGS法检测,分析获得性耐药的可能原因,并根据后续治疗方案分为靶向治疗组和化疗组,比较两组患者的无病进展生存时间(PFS)。结果:31例(54.4%)出现T790M突变,其中21例二线选择三代EGFR-TKIs奥希替尼治疗,10例选择二线化疗;2例(3.5%)出现EGFR外显子20插入突变,均选择二线化疗;9例(15.8%)合并ERBB2活化突变或扩增,其中仅1例二线选择二代EGFR-TKIs阿法替尼治疗,其余8例均选择二线化疗;另外合并MET扩增4例、合并KRAS突变4例、合并TP53突变4例、合并ALK重排1例、其他少见突变1例,合并基因全野生型1例,均选择二线化疗。靶向治疗组PFS为10.3个月,明显长于化疗组的6.4个月(P=0.000)。结论:一线使用一代EGFR-TKIs治疗的晚期NSCLC患者后续根据NGS法检测结果选择靶向治疗药物,可延长PFS。

非小细胞肺癌对EGFR-TKIs获得性耐药的中西医策略研究进展

对于非小细胞肺癌EGFR基因突变阳性患者,EGFR-TKIs是治疗的基石。然而,在取得疗效卓越的同时,获得性耐药问题也相继出现。针对这些TKIs获得性耐药患者,后续如何治疗尚未有标准治疗方案,如何有效克服获得性耐药成为大家关注的焦点。目前,针对TKIs获得性耐药的中药研究越来越多,部分取得较好疗效。通过研究非小细胞肺癌EGFR基因突变阳性患者产生EGFR-TKIs获得性耐药的机制以及耐药后采取的中西医治疗策略,希望能为临床治疗提供一定参考。

上皮间质转化在非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药中的作用研究

目的探讨上皮间质转化(EMT)在非小细胞肺癌(NSCLC)对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKIs)获得性耐药中的作用及可能机制。方法选用EGFR基因19号外显子突变型吉非替尼耐药细胞PC9/AB和EGFR野生型厄洛替尼耐药细胞H460/ER,通过基因转染获得E-cadherin稳定过表达细胞PC9/AB-CDH1和H460ER-CDH1。四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测细胞的增殖情况,划痕实验及Transwell侵袭实验检测细胞迁移和侵袭能力,实时荧光定量PCR(qRTPCR)和蛋白印迹法检测EMT相关分子、EGFR信号通路分子的mRNA和蛋白表达水平。结果 PC9/AB和H460/ER细胞未发生T790M突变和c-Met基因扩增,但发生了EMT,表现为E-cadherin表达降低和Vimentin表达增加。通过基因转染提高Ecadherin表达水平能逆转PC9/AB和H460/ER耐药细胞的EMT,使其对EGFR-TKIs的敏感性增加,PC9/AB-CDH1细胞较PC9/AB对吉非替尼的敏感性增加约11.4倍,其半数抑制浓度(IC50)分别为(0.70±0.22)μmol/L和(8.68±0.44)μmol/L,差异有统计学意义(P<0.05);H460/ER-CDH1较H460/ER对厄洛替尼的敏感性增加约6.1倍,其IC50分别为(7.51±1.12)μmol/L和(53.72±12.95)μmol/L,差异有统计学意义(P<0.05)。同时,逆转EMT后,细胞的EGFR、p-EGFR的mRNA和蛋白表达量均增加,差异有统计学意义(P<0.05)。结论阻断耐药细胞的EMT可逆转NSCLC对EGFR-TKIs的获得性耐药,EMT在NSCLC对EGFR-TKIs的获得性耐药中起重要作用,其机制可能与EGFR磷酸化水平降低有关。

靶向抑制IGF-1R逆转非小细胞肺癌对EGFR-TKIs获得性耐药的研究

目的探讨靶向抑制胰岛素样生长因子I型受体(IGF-1R)逆转非小细胞肺癌对表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药的作用及其可能的机制。方法选用对EGFR-TKIs耐药的肺癌细胞株H460/ER。采用RNA干扰(RNAi)抑制H460/ER细胞IGF-1R的表达。qRT-PCR和蛋白印迹法检测细胞IGF-1R的抑制效应。MTT法测细胞增殖,划痕实验及Transwell实验检测细胞侵袭转移能力变化,蛋白印迹法检测IGF-1R信号通路相关分子的蛋白表达变化。结果 IGF1R-siRNA慢病毒显著抑制H460/ER细胞IGF-1R表达,m RNA和蛋白水平抑制率分别达到(67.7±2.6)%和(86.6±1.6)%。靶向抑制IGF-1R后,si IGF-1R H460/ER细胞对厄洛替尼的敏感性较si Control H460/ER明显升高,IC50值分别为(6.29±1.56)μmol/L和(65.34±3.30)μmol/L(P<0.05)。与对照组si Control H460/ER相比,si IGF-1R H460/ER细胞中IGF-1R蛋白及其磷酸化表达显著降低(P<0.05),磷酸化p-AKT和p-ERK表达下降(P<0.05),且细胞侵袭转移能力明显减弱。结论靶向抑制IGF-1R能逆转非小细胞肺癌对EGFR-TKIs的获得性耐药,其机制可能与阻断其下游PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路的传导有关。

EGFR-TKIs获得性耐药的机制及其治疗的研究进展

以表皮因子生长受体(EGFR)为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如厄洛替尼、吉非替尼等用于EGFR敏感突变的晚期非小细胞型肺癌(NSCLC)患者表现出了良好的疗效及较少的副反应。但令人遗憾的是,使用EGFR-TKIs药物的患者最终会出现获得性耐药而限制其疗效。因此,研究EGFR-TKIs的获得性耐药机制及耐药后治疗对患者至关重要。本文主要对目前NSCLC患者EGFR-TKIs的获得性耐药机制及耐药后诊断与治疗的研究进展进行了综述。

晚期经治非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性RET融合突变耐药的研究进展

随着分子生物学研究的深入,非小细胞肺癌(NSCLC)开启了基于突变分子靶向治疗的精准医疗时代。表皮生长因子受体(EGFR)驱动突变与NSCLC的发生发展密切相关,基于此研发的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)取得了显著的治疗效果,但获得性耐药仍是限制其长期应用的主要因素之一。EGFR-TKIs获得性耐药除包括EGFR再突变、MET扩增、HER2扩增、组织转化等外,受体酪氨酸激酶(RTK)融合突变被证实是一种罕见但可靶向的重要获得性耐药机制。在获得性RTK融合突变中,转染重排(RET)融合突变是研究者关注的可及靶点,随着对RET分子的不断探索,针对RET融合突变的药物相继获批上市,对于获得性RET融合突变介导EGFR-TKIs治疗的获得性耐药,目前临床上有不同的处理策略。本文就RET的结构和功能及其与EGFR-TKIs获得性耐药的关系及治疗策略进行综述,以期进一步改善患者生存结局。

上皮间质转化在NCI-H1975肺腺癌细胞三代EGFR-TKI奥西替尼获得性耐药中的机制研究

目的 探究上皮间质转化(EMT)在NCI-H1975肺腺癌细胞三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥西替尼获得性耐药中的机制。方法 选取人肺腺癌细胞株NCI-H1975作为实验细胞,采用体外浓度递增的方式诱导建立第三代EGFR-TKI奥西替尼耐药株NCI-H1975OR。使用CCK8法测定增殖能力,使用AnnexinⅤ-FITC/PI双染法测定凋亡能力,使用划痕实验和Transwell侵袭实验测定迁移及侵袭能力,并使用Western Blot法测定不同细胞株EMT相关分子蛋白表达差异。结果 随着奥西替尼药物浓度的增加,两种细胞株的存活率均下降,且在同一药物浓度下,亲本NCI-H1975较耐药株NCI-H1975OR存活数少,亲本NCI-H1975 IC_(50)为(11.24±1.15)nmol/L,耐药株NCI-H1975OR IC_(50)为(5.73±0.75)nmol/L,差异具有统计学意义(P<0.05)。与NCI-H1975组相比,NCI-H1975OR组具有较高的增殖能力(P<0.05)。划痕实验结果显示,在同一时间节点,NCI-H1975OR组较NCI-H1975组划痕两边距离更短;Transwell侵袭实验显示,在同一时间节点,NCI-H1975OR组穿过小室的细胞较NCI-H1975组多。NCI-H1975OR组Vimentin、N-cadherin、Snail、Twist等蛋白表达水平较NCI-H1975组高(P<0.05),E-cadherin蛋白表达水平较NCI-H1975组低(P<0.05)。NF-κB、Wnt/β-catenin等信号通路的关键因子在NCI-H1975OR组中的表达水平较NCI-H1975组高(P<0.05),AKT信号通路的关键因子NCI-H1975OR组中的表达水平较NCI-H1975组低(P<0.05)。结论 EMT可能参与了NCI-H1975肺腺癌细胞三代EGFR-TKI奥西替尼获得性耐药的过程,该机制可能与AKT、NF-κB、Wnt/β-catenin等信号通路的调控有关。

中医药联合EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌及逆转获得性耐药的研究进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的常见类型。表皮生长因子受体(EGFR)基因突变是非小细胞肺癌的重要驱动因素,表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗晚期EGFR突变NSCLC的首选药物。获得性耐药是制约EGFR-TKI临床疗效和降低肺癌治愈率的关键桎梏。近年来,中医药联合EGFR-TKI提高NSCLC治疗有效率和逆转获得性耐药已成为研究的焦点。通过系统归纳近10年中医药联合EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌及逆转获得性耐药的研究进展。

安罗替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期肺腺癌的疗效和安全性

目的比较安罗替尼(AL)联合贝伐珠单抗(BEVA)治疗晚期表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)获得性耐药肺腺癌(LUAD)的疗效和安全性。方法回顾性分析2022年1月至2023年1月宜宾市第三人民医院肿瘤科接受治疗的EGFR-TKI获得性耐药LUAD患者临床资料。根据治疗方案,将患者分为BEVA组和AL组。两组患者在标准化疗方案的基础上,联用BEVA注射液或AL胶囊,共治疗4个周期。主要观察指标包括肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和血管内皮生长因子(VEGF)]水平变化、近期临床疗效[总缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)]、无进展生存期(PFS)、1年生存率和药物相关不良反应。结果研究共纳入60名EGFR-TKI获得性耐药LUAD患者,BEVA组32例,AL组28例。治疗4个周期后,两组患者血清CEA、NSE和VEGF水平均显著降低,且AL组低于BEVA组(P<0.05)两组患者完全缓解比例、部分缓解比例、疾病稳定比例和ORR之间差异无统计学意义(P>0.05)。与BEVA组相比,AL组患者出现疾病进展比例较低(P<0.05),而DCR较高(P<0.05)。此外,BEVA组中位PFS较AL组显著延长(8.4vs.7.2个月,P<0.05),而两组生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。在不良反应方面,AL组患者恶心呕吐发生率较低,而骨髓抑制发生率较高,总体不良反应等级较低。结论相较于BEVA联合化疗方案,AL联合化疗在治疗EGFR-TKI耐药晚期LUAD方面显示出更好的疗效,且安全性良好。

靶向Bcl-2克服非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药

目的:探讨靶向抗凋亡蛋白Bcl-2克服非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药的作用及重定位Bcl-2靶向抑制剂用于克服耐药的可行性。方法:通过药物浓度梯度递增法构建非小细胞肺癌多代EGFR-TKIs耐药株,根据亲本细胞和多代EGFR-TKIs耐药的非小细胞肺癌细胞的RNA-seq数据筛选出潜在耐药相关基因Bcl-2,通过Western blot检测其在耐药细胞中的蛋白水平。为了探讨Bcl-2诱导耐药的作用,采用siRNA干扰和使用Bcl-2的抑制剂ABT199抑制Bcl-2,通过CCK8法、IncuCyte实时监测和Western blot等方法检测其对亲本和耐药细胞的细胞活力、药物敏感性、增殖和凋亡的影响。随后使用奥希替尼分别处理亲本及耐药细胞,通过WesternBlot检测NRF2受到药物作用后及在耐药细胞中的蛋白水平,并以临床公共数据库分析辅助验证。使用siRNA干扰或NRF2抑制剂ML385敲低或抑制NRF2功能,借助WesternBlot和CCK8法检测其对Bcl-2表达水平及对EGFR-TKI敏感性的影响;通过加入NRF2的激动剂Ki696探究其对Bcl-2的诱导作用、对EGFR-TKI敏感性的影响及取消靶向Bcl-2逆转耐药的作用。结果:Bcl-2在EGFR-TKIs耐药细胞中上调;敲低或抑制Bcl-2后,可选择性抑制耐药细胞的生长和活力,并诱导凋亡,且能逆转包括第三代药物奥希替尼在内的多代EGFR-TKIs耐药;EGFR-TKI可在敏感细胞中诱导NRF2的上调,且耐药细胞中上调的Bcl-2受NRF2调控。结论:EGFR-TKIs耐药细胞通过上调抗凋亡分子Bcl-2获得耐药,该分子的上调受NRF2的调控,靶向Bcl-2则可以逆转耐药。

二甲双胍通过抑制NF-κB信号通路克服乳腺癌他莫昔芬获得性耐药

目的探讨二甲双胍克服乳腺癌他莫昔芬获得性耐药的作用及其机制。方法采用CCK-8和集落形成实验检测细胞增殖;采用流式细胞术检测细胞凋亡;采用Western blotting检测cleaved-PARP和核转录因子κB(NF-κB)p65的蛋白表达。免疫荧光分析用于检测NF-κB p65的核转位。结果我们发现二甲双胍能抑制乳腺癌细胞和他莫昔芬获得性耐药细胞的增殖并促进其凋亡。二甲双胍能够延缓乳腺癌细胞对他莫昔芬产生获得性耐药。此外,二甲双胍抑制了NF-κB信号通路。结论二甲双胍通过抑制NF-κB信号通路克服乳腺癌他莫昔芬获得性耐药,我们的研究为寻找克服他莫昔芬获得性耐药的治疗提供了潜在候选药物。

EGFR敏感突变肺腺癌获得性耐药特征的单细胞转录组分析

目的 应用单细胞转录组探索表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变的肺腺癌靶向治疗获得性耐药后的分子特征及其肿瘤微环境。方法 6例EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者纳入了本研究,包括3例初治患者(初治组)和3例一线酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗耐药患者(耐药组),分别对其肿瘤活检样本进行单细胞转录组测序,比较两组患者肿瘤微环境组成、细胞簇功能表型及细胞相互作用等方面的差异。结果 整合数据后共获得63 184个细胞,耐药组募集了更高比例的肿瘤相关成纤维细胞和髓系细胞。上皮细胞层面,相关性分析显示转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β(CEBPB)、Fos家族成员B(FOSB)、FOS和JUNB可能通过激活上皮-间质转化,促进肿瘤的进展;T细胞层面,弱杀伤、高耗竭KLRD1^(+)CD8^(+)T细胞和高耗竭MKI67^(+)CD8^(+)T细胞占比在耐药组更高,而强杀伤GZMK^(+)CD8^(+)T细胞在初治组占比更高;髓系细胞层面,本研究鉴定了一个新的脂质相关肿瘤相关巨噬细胞(LA_TAM)亚群,并且其在耐药组中的占比更高;细胞互作分析显示,相比于初治组,耐药组CD8^(+)T细胞与LA_TAM存在更强的细胞交互。结论 上调的促肿瘤转录因子、CD8^(+)T细胞免疫功能受损以及具有免疫抑制特性LA_TAM亚群的浸润可能参与了获得性耐药,为耐药后的治疗策略提供了潜在的研究方向。

非小细胞肺癌获得性耐药和表皮生长因子受体靶向治疗耐受机制研究进展

目的探讨靶向表皮生长因子受体(EGFR)的特异性酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在治疗该靶点突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中的研究进展。方法重点讨论EGFR的靶向治疗方案,并详细阐述EGFR-TKIs的耐药机制,以及耐药持久性(DTP)细胞的特征和EGFR突变导致NSCLC耐药的机制基础。结果EGFR靶向治疗疗效显著,但会引起药物耐受或耐药细胞的出现,最终导致肿瘤复发。结论深入研究药物耐受性和获得性耐药的根本原因,有助于提高癌症治疗的效果。