9q34.3微缺失导致的EHMT1基因全外显子1-27杂合缺失的Kleefstra综合征一例报道

Kleefstra综合征(KS)是一种罕见的常染色体显性遗传病,由9号染色体上长臂亚端粒34.3区段(9q34.3)缺失或常染色质组蛋白甲基转移酶1(EHMT1)基因内点突变引起。KS患者的主要临床特征包括神经发育障碍、智力障碍和肌张力降低等。本研究报道1例9q34.3微缺失导致的EHMT1基因外显子1-27杂合缺失的KS患儿的临床特征以及诊疗经过,指出KS患儿早期接受营养神经治疗可能是有效的。

新生儿Kleefstra综合征并SLC2A1基因突变1例

回顾性分析南京医科大学附属儿童医院新生儿医疗中心收治的1例Kleefstra综合征并SLC2A1基因突变新生儿的临床资料,分析其实验室检查、基因特点及诊治过程,本例为国内外首次报道Kleefstra综合征并SLC2A1基因突变的新生儿病例,表现为早发型癫痫,基因分析是目前明确诊断最可靠的方法。

新生儿Kleefstra综合征1例临床与遗传学分析

目的对1例宫内发育迟缓，出生后有先天性心脏病、新生儿肺炎和先天性鱼鳞病的新生儿及其核心家系进行临床与遗传学分析，明确病因。方法对患儿进行临床检查，采集患儿及其父母外周静脉血，分别应用常规染色体G显带核型分析、染色体微阵列芯片（CMA）技术和实时荧光定量PCR（qPCR）技术进行检测，并对该家系临床及遗传学特点进行分析。结果患儿临床表现为先天性心脏病、肺感染和先天性鱼鳞病，染色体核型正常，CMA结果示chr9q34．3区域发生801kb单拷贝缺失，包括完整EHMTl基因在内的15个基因，qPCR检测显示患儿的缺失为新发突变。结论根据临床表现，结合遗传学分析确诊该患儿为Kleefstra综合征（Ks），这是迄今我国报道的第2例Ks病例，也是首例新生儿Ks患者。对该类患儿应用CMA技术进行检测，为临床早期诊断、早期干预该类疾病提供准确信息。

Kleefstra综合征1型并9号环状染色体一例

目的分析1例Kleefstra综合征1型的临床及分子遗传学特点。方法回顾性分析患儿的临床资料,应用染色体核型及全基因组CNV分析。结果患儿染色体核型分析结果:45,XX,-9[4]/46, XX,r(9)(p24q34)[56]。全基因组CNV检测示患者携带9号染色体q34.3位置约670 kb的杂合缺失变异,该缺失位置位于q末端且完整包含EHMT1基因,与染色体疾病Kleefstra综合征1型/9q端粒缺失综合征高度相关。另外该患儿还携带9号染色体p末端杂合缺失,可能与染色体畸变(9号染色体长短臂结合成环状)相关。结论确诊1例Kleefstra综合征1型并9号环状染色体患儿,国内尚未见报道,为准确的遗传咨询及产前诊断提供依据。

三例Kleefstra综合征患儿的基因变异分析

目的对3例Kleefstra综合征患儿进行EHMT1基因变异分析,探讨其可能的致病原因。方法采集患儿及其父母的外周血进行全外显子测序(whole exome sequencing,WES),其中基因拷贝数变异(copy number variation,CNV)应用Realtime-PCR验证,基因变异应用Sanger测序方法验证。结果基因测序结果显示例1的EHMT1基因存在c.823+1G>T剪接位点杂合变异,父母均未检测到变异,变异影响该基因的表达水平,根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)遗传变异分类标准与指南,判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2);例2的EHMT1基因存在c.439C>G(p.Leu147Val)杂合变异,父母均未检测到变异,根据ACMG遗传变异分类标准与指南,判定为可能致病性变异(PS2+PM1+PM2+PP3)。芯片结果提示例3在染色体9q34.3区域存在约520 kb的缺失,该缺失区域包括EHMT1基因,逆转录-PCR结果显示其父母该区域未见异常。结论EHMT1基因变异可能是3例患儿的致病原因,基因检测可以为临床诊断提供依据。

染色体平衡性结构异常致9q34.3微缺失/微重复并存家系的遗传学分析

目的对1例有Kleefstra综合征患儿生育史的孕妇进行产前诊断、家系分析和遗传咨询。方法采集孕妇、孕妇丈夫和先证者外周血样以及孕中期羊水样本;应用核型分析、染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)、多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)等方法寻找变异;综合家系成员情况判断变异来源,进行再发风险评估。结果所有样本核型分析均未见异常。CMA和MLPA检测提示羊水样本染色体9q34.3区段存在852 kb的3拷贝重复,结果为arr(hg19)9q34.3(140168806-141020389)×3,与患儿CMA结果提示的9q34.3微缺失片段重合;孕妇及其丈夫外周血样本未见异常。FISH检测显示孕妇染色体9q34.3片段易位至17号染色体长臂末端,结果为ish,t(9;17)(9q34.3;qter)(9p+;17p+,9q+,17q+),综合CMA和MLPA结果可知该易位为平衡性结构异常;孕妇丈夫未见异常。结论由于母亲携带平衡性单向易位,导致该家系中同胞发生染色体同一区段缺失或重复两种不同的拷贝数异常。

三例Kleefstra综合征患儿临床和遗传学分析

目的对3例不明原因的发育迟缓(developmental delay, DD)/智力障碍(intellectual disability, ID)患儿进行临床症状和染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis, CMA), 明确其可能的病因。方法采集3例DD/ID患儿的外周静脉血样, 进行CMA检测。结果例1的9号染色体q34.3区段约有190 kb的DNA片段缺失, 包含Kleefstra综合征(OMIM 610253)的关键基因EHMT1(OMIM 607001)的大部分区域;例2和例3为同胞姐妹, CMA检测显示均存在相同的4处染色体片段异常, 其中9号染色体q34.3区域缺失长度分别是154 kb和149 kb, 均包含EHMT1和CACNA1B(OMIM 601012)基因, 其余变异无临床意义。结论 3例患儿的染色体9q34.3微缺失可能是其DD/ID的致病原因, EHMT1是关键基因。