Eph/ephrin信号通路在耳鼻咽喉头颈疾病中的研究进展

促红细胞生成素肝细胞激酶受体及其膜结合配体(Eph/ephrin)信号通路是一种受体酪氨酸激酶信号通路,参与机体炎症、癌症进展、肿瘤血管生成、肠道环境稳定、免疫应答、肿瘤免疫、神经发育、损伤后神经再生抑制等多种病理生理机制。Eph/ephrin在听觉神经发育、听觉系统回路和拓扑结构的形成,慢性鼻窦炎的发展以及头颈肿瘤的侵袭、转移、复发和治疗中发挥核心作用,有可能成为耳鼻咽喉头颈疾病的诊断、预后指标和治疗的重要靶点,本研究就Eph/ephrin信号通路在耳鼻咽喉头颈疾病中作用的研究进展进行综述。

Ephrinb1-EphB2-Map2信号通路在柚皮素促进脑缺血后海马神经发生中的作用

目的探讨柚皮素(NAR)对脑缺血小鼠内源性海马神经发生的改善作用及可能机制。方法双侧颈总动脉夹闭法建立急性脑缺血模型;HE染色检测病理变化;Morris水迷宫评估认知功能;免疫荧光观察神经发生;RT-PCR和Western blotting检测海马ephrinb1、EphB2、Map-2表达。结果与假手术组相比,模型组小鼠脑缺血后海马CA1区锥体神经元损伤(P<0.01),学习记忆功能下降(P<0.01),这些结果提示,小鼠出现了脑缺血损伤。同时,模型组小鼠BrdU、DCX、BrdU/NeuN阳性表达增加(P<0.01),提示脑缺血后海马区出现神经发生。与模型组相比,NAR治疗后小鼠CA1区病理损伤改善,学习记忆能力提高,神经发生进一步得到促进。同时,海马ephrinb1、EphB2、Map-2的mRNA和蛋白表达水平分别上调(P<0.05)。结论NAR可促进脑缺血后海马神经发生,改善认知功能,其机制可能与ephrinb1/EphB2/Map-2通路的激活有关。

Eph受体相互作用蛋白B2-肝细胞激酶B4信号通路在正畸牙移动压力侧牙周改建中的作用

目的 探讨Eph受体相互作用蛋白B2(Ephrin B2)-肝细胞激酶B4(EphB4)信号通路在正畸牙移动(OTM)压力侧牙周改建中的作用。方法 36只大鼠分为对照组、OTM组和EphB4抑制剂(NVP-BHG712)组各12只。对照组应用相同未激活的正畸矫治器,OTM组和NVP-BHG712组建立OTM模型。NVP-BHG712组从应用正畸螺旋弹簧的第1天开始在左上颌第一磨牙附近牙周组织的颊舌侧皮下注射NVP-BHG712,连续治疗14天;对照组和OTM组只接受载体(0.1%乙酸)。比较三组OTM距离和骨密度、牙周膜结构、牙周组织炎症相关基因白细胞介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF-α)的mRNA表达。结果 与第0 d比较,OTM过程中第4、7、14 d时第一磨牙压力侧EphrinB2和EphB4蛋白表达增加,并在第7 d时达到峰值。与OTM组比较,NVP-BHG712组第一磨牙和第二磨牙的距离较低,骨体积/组织体积比值、骨密度、骨小梁数、骨小梁间隙较高,骨小梁厚度显著降低(P<0.05)。OTM组IL-1、IL-6和TNF-α的表达显著高于NVP-BHG712组及对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 EphrinB2-EphB4信号抑制可以减少骨密度的下降,抑制炎症因子的表达,并在OTM期间排列牙周韧带,为临床正畸治疗提供了新的途径。

单核细胞和内皮细胞上的Eph家族在动脉粥样硬化中的研究进展

动脉粥样硬化是一种全身性炎症性疾病,其中单核细胞与内皮细胞的粘附和单核细胞迁移到内皮下层是形成动脉粥样硬化斑块的关键事件。Eph家族参与了与动脉粥样硬化相关的过程,包括单核细胞的趋化、粘附、迁移以及动脉粥样硬化炎症的调节等。Eph家族在单核细胞与内皮细胞之间构建了复杂的网络。本文将对这些关键事件进行综合概括,为未来的研究方向和寻找针对动脉粥样硬化的新治疗靶点提供新的见解。

人参皂苷Rg1对帕金森病小鼠黑质多巴胺能神经元凋亡及EphB1、TH、P-c-Jun蛋白表达的影响

目的:观察人参皂苷Rg1对MPTP所致帕金森病(PD)模型小鼠黑质多巴胺能神经元凋亡及酪氨酸羟化酶(TH)、Eph B1和P-c-Jun蛋白表达的影响。方法:将27只C57BL/6小鼠等分为对照组、模型组和人参皂苷Rg1组。腹腔注射人参皂苷Rg1预防给药3 d,腹腔注射MPTP构建PD模型。观察不同时间点小鼠游泳情况。MPTP给药2周后采用TUNEL染色检测小鼠黑质多巴胺能神经元凋亡情况,采用免疫组化检测黑质Eph B1蛋白的表达,采用Western blot检测黑质TH、P-c-Jun蛋白的表达。结果:模型组小鼠不同时间点游泳实验分值低于对照组和人参皂苷Rg1组(P均<0.05)。模型组黑质多巴胺能神经元凋亡数、Eph B1阳性细胞数和P-c-Jun蛋白相对表达量均高于对照组和人参皂苷Rg1组,而模型组黑质TH蛋白相对表达量低于对照组和人参皂苷Rg1组(P均<0.05)。结论:人参皂苷Rg1可能通过减少黑质多巴胺能神经元凋亡以及降低Eph B1、P-c-Jun的表达而改善PD的症状。

Eph家族蛋白研究进展

Eph家族蛋白包括Eph受体和Ephrin配体,是蛋白酪氨酸激酶家族中的最大成员。由于其具有独特的受体-配体复合物的结构特点及其受体与配体间特有的相互作用模式,所以它们极有可能成为疾病治疗的药物靶标,故该蛋白家族的相关领域研究日益受到重视。该文首先从Eph家族蛋白的分类、表达特点、结构和受体-配体相互作用特点以及其在神经系统中的功能等几个方面简要综述了其相关领域的最新研究进展,进而从结构、作用模式、功能几方面对Eph家族蛋白在神经系统疾患防治中的潜在价值和未来的研究方向进行了探讨和展望。

基于EphrinBs/EphBs通路探讨桃红四物汤治疗带状疱疹后遗神经痛大鼠模型的作用机制

目的观察桃红四物汤对带状疱疹后遗神经痛(PHN)大鼠模型的影响,探讨EphrinBs/EphBs通路在其中的作用机制。方法60只SD大鼠采用随机数字表法分为空白组、模型组(采用水痘-带状疱疹病毒慢性感染法构建PHN模型)、阳性组[建模后以普瑞巴林27 mg/(kg·d)灌胃]、治疗组[建模后以桃红四物汤5 g/(kg·d)灌胃],治疗+EphB2-Fc组[建模第3天鞘内注射EphB2-Fc 5μg后以桃红四物汤5 g/(kg·d)灌胃]和治疗+EphrinB2-Fc组[建模第3天鞘内注射EphrinB2-Fc 5μg后以桃红四物汤5 g/(kg·d)灌胃]。采用行为学法分别在给药后1 d、7 d和14 d时检测大鼠的机械痛阈值,酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测大鼠脊髓组织中白细胞介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平,原位末端转移酶标记技术(TUNEL)法检测脊髓神经细胞凋亡,荧光法检测脊髓组织的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)活性,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测EphrinBs/EphBs通路相关蛋白EphrinB2和EphB2的表达。结果与空白组比较,建模后大鼠机械痛阈值明显降低,而大鼠脊髓中IL-1β、TNF-α水平、脊髓神经细胞凋亡指数、Caspase-3活性以及EphrinB2、EphB2蛋白表达水平均明显升高(P<0.05);与模型组比较,给予桃红四物汤治疗的大鼠在给药后7 d和14 d时机械痛阈值均明显升高(P<0.05),而大鼠脊髓中IL-1β、TNF-α水平、脊髓神经细胞凋亡指数、Caspase-3活性以及EphrinB2、EphB2蛋白表达水平均明显降低(P<0.05)。给予EphBs阻滞剂EphB2-Fc后大鼠脊髓组织中EphB2蛋白表达水平明显低于治疗组(P<0.05)。以EphBs激动剂EphrinB2-Fc作用后大鼠脊髓组织中EphrinB2蛋白表达水平明显低于治疗组,而EphB2蛋白表达水平明显高于治疗组(P<0.05)。结论桃红四物汤可能通过抑制EphrinBs/EphBs通路减少炎性因子的释放和脊髓神经细胞凋亡,对PHN大鼠发挥镇痛作用。

Eph受体家族及其配体的信号转导途径及功能

Eph受体是已知最大的酪氨酸蛋白激酶受体家族 ,Eph受体和其膜附着型配体 (ephrin)在发育过程中呈现不同的表达模式 ,近来研究证明 ,Eph受体和其配体在包括神经网络形成 ,神经管和轴旁中胚层的成型(patterning) ,细胞迁移导向和轴突路径导引 ,血管形成等许多的发育过程中起重要作用 .Eph受体及其配体也与肿瘤发生有关 。

骨吸收与骨形成耦联中Eph/ephrin信号转导的研究进展

破骨细胞的骨吸收活动与成骨细胞的骨形成活动相互作用调节,形成一种特殊的耦联机制,影响骨骼生长、发育及正常骨组织结构的维持.最近几年提出的Eph/ephrin双向信号转导在骨吸收与骨形成耦联中的研究越来越受到关注.从Eph/ephrin分子结构、信号转导机制及生物学意义等几方面对该理论作一阐述.

酪氨酸激酶受体Eph亚族的研究进展

酪氨酸激酶受体（ＲＴＫ）参与细胞生长、分化、胚胎发育及细胞内信号传递等过程，具有相当重要的生理功能．目前已发现５０多种ＲＴＫ基因分属于１４种亚族，Ｅｐｈ亚族是其中最大的家族，由１４个基因组成，一些基因主要在脑的发育中表达，另一些则在各种组织中广泛表达．最近该亚族胞外配体的发现为深入研究其生理功能打下基础．综述了Ｅｐｈ亚族成员的来源、表达及其配体的研究概况．

Eph受体在卵巢癌中的研究进展

促红细胞生成素肝细胞(erythropoietin-producing hepatocellular,Eph)受体是酪氨酸受体家族中的一员,广泛表达于人类多种组织或细胞中,具有调节细胞生长、迁移及血管形成的潜在作用。近年来研究发现,EphA2、EphB2、EphB4在卵巢癌中呈现高表达,这种高表达与肿瘤的增殖、转移、血管形成和侵袭性相关,与患者预后负相关,有可能成为卵巢癌患者的预后指标或治疗靶点。

Hp感染的胃癌组织中Eph A2和Ephrin A1的表达与远处转移的关系

采用蛋白印迹法和逆转录-聚合酶链反应法检测胃癌及正常胃黏膜组织中Eph A2、Ephrin A1和E-cadherin的蛋白及mRNA水平,分析其与临床资料的关系,初步探讨幽门螺杆菌(Hp)促进胃癌发展的机制。结果胃癌组Eph A2和Ephrin A1蛋白及mRNA水平显著高于正常胃黏膜组(P<0.05),且伴Hp感染组显著高于未伴Hp感染组(P<0.05);胃癌组Eph A2和Ephrin A1蛋白及mRNA水平与存在淋巴结转移呈正相关;Eph A2和Ephrin A1分别与E-cadherin蛋白表达量呈负相关。说明Hp可能通过诱导胃癌细胞合成更多的Eph A2和Ephrin A1,从而抑制E-cadherin蛋白的表达,使胃癌细胞通过淋巴系统发生转移。

酪氨酸激酶受体Eph基因及其与肿瘤的关系

Eph基因是酪氨酸受体家族中最大的一个亚群,可分为EphA和EphB。Eph基因在胚胎的神经和脉管系统发育和分化中发挥重要作用。近年来,人们发现许多Eph基因在多种肿瘤组织中呈现高表达,这种高表达与肿瘤的发生、发展和预后有关。在Eph基因家族中,只有EphA3和EphA7在肿瘤中低表达,而这种低表达是由于基因启动子区CpG岛的高甲基化造成的。目前,一些Eph基因已被研究用作临床肿瘤治疗的靶分子。

Eph-ephrin介导反向信号传递的研究进展

双向信号传递是细胞间通讯领域中新近阐明的机制,酪氨酸激酶受体-配体(Eph-ephrin)介导的双向信号传递是此机制中的一个重要代表.Eph酪氨酸激酶家族受体及其配体ephrin家族成员是在神经发育、血管新生等方面起重要作用的分子,通过Eph向细胞内传递的信号称为正向信号,通过其配体ephrin的信号称为反向信号.Ephrin家族又可根据分子结构分为2个亚家族,其中ephrinB为跨膜蛋白,可通过酪氨酸磷酸化依赖和PDZ结合结构域介导2种方式向胞内传递反向信号,活化FAK、JNK、Wnt等信号通路,ephrinA为糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白,也具有反向信号传递功能.

雌激素调节Eph/Ephrin在破骨细胞分化中的作用以及与绝经后骨质疏松的关系

目的探讨雌激素调节Eph/Ephrin在破骨细胞分化中的作用以及与绝经后骨质疏松的关系。方法 (1)使用雌激素和雌激素拮抗剂连续8 d培养RAW264.7破骨细胞,提取蛋白质及RNA,检测Eph/Ephrin信号通路。(2)经RANKL连续诱导8 d假手术(Sham组)和卵巢摘除骨质疏松(OVX组)小鼠破骨细胞,提取蛋白质及RNA,检测EphrinB 2变化。(3)向OVX组破骨细胞添加EphrinB 2配体EphB 4-Fc片段,检查抗酒石酸酸性酶(TRAP)和破骨细胞标志物。(4)经RANKL诱导OVX组及Sham组破骨细胞,观察EphrinB 1变化,向OVX添加EphrinB 1配体EphrinB 2-Fc片段,检查TRAP及破骨细胞标物。结果 OVX组TRAP阳性细胞数较Sham组多;比较EphrinB 2水平,雌激素拮抗组<对照组(添加可溶IgG-Fc蛋白)<激素组,OVX组<Sham组;OVX组在加入EphB 4-Fc片段后TRAP阳性细胞减少,破骨细胞标志物水平降低,差异均有显著性(P<0.05)。结论雌激素调节EphrinB 2水平参与破骨细胞分化,经EphB 4-Fc片段处理可抑制绝经骨质疏松破骨细胞,起到治疗作用。

肾癌组织EphA2、E-cadherin表达及其与肾癌临床病理特征的关系

目的探讨Eph受体酪氨酸激酶A2(Eph A2)及E-钙黏蛋白(E-cadherin)在肾癌组织中的表达及其与肾癌临床病理特征的关系。方法选择52例肾癌患者的手术标本,采用免疫组化SP法检测肾癌组织Eph A2及Ecadherin蛋白的表达,计算每张切片的阳性细胞百分数及HSCORE分值。分析Eph A2表达、E-cadherin表达与患者临床病理特征(包括年龄、性别、TNM分期、肿瘤直径、病理类型)的关系,计算3年生存率,应用COX比例风险模型分析肾癌患者预后影响因素。结果肾癌组织中Eph A2蛋白高表达率为71.2%,E-cadherin蛋白低表达率为76.9%。肿瘤直径≥5 cm者的Eph A2蛋白高表达率高于直径<5 cm者(P<0.05),肿瘤直径≥5 cm者E-cadherin蛋白低表达率高于直径<5 cm者(P<0.05)。Eph A2蛋白高表达是肾癌患者预后的独立影响因素(P<0.05)。结论肾癌组织中Eph A2蛋白表达增加、E-cadherin蛋白表达降低,Eph A2蛋白高表达是肾癌患者预后的独立影响因素。

受体酪氨酸激酶EphA1的研究进展

EphA1基因是受体酪氨酸激酶Eph家族中第一个成员,不仅参与胚胎发育和血管生成,而且在正常成人组织中也广泛表达。其独特的受体和配体复合物的结构特点和信号转导模式,使其在肿瘤发生、发展和转移中的作用日益受到重视。在不同器官、不同组织类型的肿瘤,甚至在同一种肿瘤发展的不同阶段,EphA1基因表达状况也有很大差异,提示该基因功能的多元性。深入研究EphA1在血管生成和肿瘤发生、发展和转移中的作用,有可能为肿瘤的早期诊断和治疗提供新的靶点。

舌鳞状细胞癌组织中EphA7和MTDH表达及其临床病理意义

目的:研究舌鳞状细胞癌和癌旁正常上皮组织中EphA7和MTDH表达水平及其临床病理意义。方法:采用免疫组织化学EnVision法检测45例舌鳞状细胞癌和10例癌旁正常上皮组织中EphA7和MTDH蛋白表达水平。结果:舌鳞状细胞癌EphA7和MTDH蛋白表达阳性率分别为55.6%和60%,均明显高于癌旁正常上皮组织(χ2EphA7=4.14,χ2MTDH=5.25;均P<0.05)。组织学分级I～II级、临床分期I～II期及无颈部淋巴结转移病例EphA7和MTDH表达阳性率明显低于组织学分级III～IV级、临床分期III～IV期及颈部淋巴结转移病例(P<0.05或P<0.01)。结论:EphA7和MTDH表达水平在舌鳞状细胞癌发生发展中可能起重要作用,EphA7和/或MTDH过表达者提示预后不良。

血管内皮生长因子、Eph受体酪氨酸激酶A2、基质金属蛋白酶-2和-9在卵巢癌血管生成拟态中的作用

目的探讨血管内皮生长因子(VEGF)、Eph受体酪氨酸激酶A2(EphA2)、基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9在卵巢癌血管生成拟态中的作用。方法收集临床和预后资料完整的卵巢癌组织标本84例,切片经明确诊断后进行CD31和过碘酸-雪夫(PAS)双重染色,证实肿瘤组织中存在血管生成拟态,行VEGF、EphA2、MMP-2和MMP-9免疫组织化学染色,根据染色指数统计免疫组织化学染色结果。结果有血管生成拟态组(36/84)和无血管生成拟态组卵巢癌组织(48/84)的VEGF、EphA2、MMP-9表达差异有统计学意义,有血管生成拟态组的卵巢癌细胞VEGF、EphA2、MMP-9表达明显高于无血管生成拟态组。但有血管生成拟态组和无血管生成拟态组患者的MMP-2表达差异无统计学意义。结论在卵巢癌中血管生成拟态和内皮依赖性血管并存,VEGF、EphA2和MMP-9等参与了卵巢癌血管生成拟态的形成。检测VEGF、EphA2和MMP-9可作为预测卵巢癌预后的间接指标。

Eph家族在哺乳动物皮肤毛囊中的研究进展

Eph家族蛋白包括Eph受体和Ephrin配体,是已知的蛋白酪氨酸激酶家族中最大的成员,而哺乳动物的毛囊是皮肤的重要附属结构,是产生被毛的组织,它的性状和组织结构决定着动物被毛的品质和产量。近年来的研究显示,Eph家族在哺乳动物皮肤毛囊的发育中具有十分重要的作用,可能参与毛囊的形成过程,对Ehp家族在哺乳动物毛囊中的表达及作用的深入研究可以指导毛用动物的选育进程,故该蛋白家族的相关领域研究日益受到重视。本文对Eph家族蛋白的分类及结构特点、Eph-Ephrin系统的信号传导和生物功能等相关领域的研究进展进行了简要综述,并对Eph家族在毛囊的形成过程及育种工作中的潜在价值和未来的研究方向进行了探讨和展望,以期为相关研究提供参考。