基于机器学习方法的ERα抑制剂活性预测

雌激素受体α亚型(ERα)被认为是乳腺癌内分泌疗法的重要靶标。本文采用随机森林、支持向量机和多元线性回归方法,对1974个化合物建立ERα抑制剂活性预测模型。利用方差过滤法和Lasso回归思想筛选分子描述符,使用均方误差MSE来评估模型的预测效果。采用随机森林、支持向量机和多元线性回归方法在训练集和测试集上的均方误差分别为0.475和0.553、0.653和0.792、0.709和0.801。结果表明,随机森林优于其他机器学习方法,用于ERα抑制剂的活性预测具有良好的稳健性和预测能力。

两种雌激素受体与抑制剂作用的机制

对雌激素受体ERα和ERβ与抑制剂244结合的体系进行了12 ns的分子动力学模拟,用MM-PBSA方法计算了体系的结合自由能,抑制剂与ERα的结合自由能是-30.11 kJ/mol,与ERβ的是-33.32 kJ/mo。lERα中Met421侧链原子与抑制剂间的静电排斥作用使活性口袋周围的残基构象发生变化,导致活性区域中结合空穴变大,从而使ERα与抑制剂的亲和性降低。自由能分解计算进一步说明了各个残基对自由能的贡献。

鞣花酸通过内质网应激和线粒体损伤途径促进人宫颈癌细胞凋亡

目的探讨鞣花酸对人宫颈癌细胞的作用及其与内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)-线粒体凋亡通路的相关性。方法人宫颈癌Hela细胞处理鞣花酸,检测细胞生存率、细胞凋亡情况、细胞内ERS-线粒体凋亡通路蛋白表达水平;预处理ERS抑制剂4-PBA,检测细胞内线粒体凋亡通路蛋白表达水平。结果鞣花酸对Hela细胞呈现浓度及时间依赖性杀伤作用,并可以明显增加Hela细胞的凋亡,且呈现浓度依赖性趋势;鞣花酸可以显著增加Hela细胞内ERS相关蛋白(GRP78、CHOP、p-PERK、p-IRE1)和线粒体促凋亡相关蛋白(Bax、cleaved caspase-3)的表达水平,同时明显降低线粒体抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平。另一组实验证明,预处理ERS抑制剂4-PBA,可以明显降低Bax、cleaved caspase-3的表达水平,同时明显升高Bcl-2的表达水平,使其均接近正常组。结论鞣花酸对人宫颈癌细胞有明显的促凋亡作用,其机制与ERS-线粒体凋亡通路相关。