蛋白激酶C抑制药enzastaurin对吉非替尼耐药的人非小细胞肺癌细胞株生长的影响

目的：观察新型靶向制剂enzastaurin单独或联合吉非替尼对耐药人非小细胞肺癌细胞株的影响,设计合理的治疗药物组合。方法：CCK8法检测细胞增殖,Chou-Talalay联用指数法判定联合用药效果,流式细胞仪检测细胞周期变化。结果：单药吉非替尼及enzastaurin作用NCI-H460耐药肺癌细胞72 h的半数抑制浓度（IC50）分别为6.99μmol·L-1（95%CI 3.55~13.79μmol·L-1）,7.25μmol·L-1（95%CI 4.77~1.02μmol·L-1）。两药联合应用对肺癌细胞的抑制作用增强（P 〈0.05）,同时给药组抑制效果更显著（P〈0.01）。同时给药组、序贯给药组（先用吉非替尼）和序贯给药组（先用enzastaurin）吉非替尼对H460细胞的IC50值分别为0.006μmol·L-1（95%CI 0.002~0.020μmol·L-1）,0.02μmol·L-1（95%CI 0.011~0.037μmol·L-1）,0.085μmol·L-1（95%CI 0.042~0.170μmol·L-1）。联合指数法显示在吉非替尼浓度0.05μmol·L-1以上时,同时给药组联合指数均〈1。细胞周期分布实验结果显示同时给药组可显著提高G0/G1期细胞比例（P〈0.05）,阻滞细胞于G1期。结论：蛋白激酶C抑制药enzastaurin与EGFR抑制药吉非替尼联用具有较好的协同作用,两药联合应用可能是出现吉非替尼耐药的非小细胞肺癌后续治疗的一个新选择。

抗肿瘤新药Enzastaurin的药理学及其临床研究进展

目的:介绍抗肿瘤新药Enzastaurin的药理学及其临床研究进展。方法:根据文献调研,综述抗肿瘤新药Enzastaurin的药理学及其临床研究。结果与结论:Enzastaurin是由美国礼来公司研发的一种双吲哚马来酰亚胺类口服抗肿瘤新药。主要药理作用是抑制蛋白激酶C(PKC),其中以抑制PKCβ亚型为主,对另外11种亚型也有抑制作用。最近临床研究显示,其对多种恶性实体瘤及血液系统恶性肿瘤,尤其是难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤具有较好的防治作用,显示出良好的用药安全性、耐受性和药效性,是目前前景看好的抗恶性肿瘤新药。

基于转录组学数据的抗高尿酸血症肾病药物的预测和活性验证

目的运用转录组学数据从现有药物中筛选可用于抗高尿酸血症肾病(hyperuricemic nephropathy,HN)的小分子药物,为HN的治疗提供新思路。方法从GEO数据获得HN数据集,筛选获得差异表达基因;通过Metascape平台对核心靶点进行KEGG和GO富集分析;采用String数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络(PPI),Cytoscape计算节点连接度筛选HN发病核心基因;CMAP(connectivity map)数据库中预测抗HN药物,分子对接分析候选药物与核心靶点之间的相互作用;氧嗪酸钾联合腺嘌呤建立HN模型,验证候选药物的肾保护功能。结果从HN转录组数据集GSE190205,共筛选获得557个差异表达基因,其中上调基因374个,下调基因183个,差异基因涉及类风湿性关节炎、脂肪酸降解、TNF信号通路、吞噬小泡等信号通路,ITGAM、TLR2、CD68、CD44和CCL5等基因可能参与HN的发病;通过CMAP分析,筛选到M-3M3FBS、恩扎妥林、白桦脂酸和恩替卡韦等候选药物,进一步动物实验证实恩扎妥林具有良好的肾保护功能,降低HN大鼠的肾脏指数,血清肌酐和尿素氮显著降低(P<0.05或P<0.01),改善肾组织损伤。结论基于转录组学数据的“药物重定位”策略可从现有药物中筛选到有效的抗HN药物,为HN药物的研究提供了新思路。

Enzastaurin的合成路线图解

Enzastaurin（1）,化学名为3-（1-甲基吲哚-3-基）-4-[1-[1-（吡啶-2-基甲基）哌啶-4-基]吲哚-3-基]吡咯-2,5-二酮（1）,是美国礼来公司研发的一种双吲哚马来酰亚胺类抗肿瘤药,目前处于Ⅲ期临床。1能选择性抑制蛋白激酶C-β（PKC-β）[1],1对来源于多药耐药患者体内的多发性骨髓瘤细胞的增殖、存活、迁移,以及生长因子和细胞因子所引发的PKC激活有抑制作用，且对其他多种肿瘤细胞株，例如白血病、结肠癌、中枢神经系统（CNS）癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌等也有类似的抑制效果。