基于“肾主骨”理论的FGF23-Klotho轴调控Wnt/β-catenin信号通路与CKD-MBD的关系探讨

CKD-MBD是慢性肾脏病的常见并发症之一,因其具有高发病率及高死亡率的特点而引起医学工作者的广泛关注。在慢性肾脏病中,由Klotho降低和FGF23升高所引起的FGF23-Klotho轴失调、Wnt/β-catenin信号紊乱是导致CKD-MBD发病和进展的关键因素。“肾主骨”理论源于古籍《黄帝内经》,是先贤医家对肾与骨之间生理及病理关系的深刻总结,从肾论治骨病亦是历代医家沿用的治病法则之一。且FGF23-Klotho信号轴亦将肾脏与骨骼的生理、病理紧密连接,表明FGF23-Klotho轴与“肾主骨”理论的内涵联系密切。从“肾主骨”理论角度探讨FGF23-Klotho轴调控Wnt/β-catenin信号通路与CKD-MBD的关系,深化对“肾主骨”理论的认识,以期丰富中医药从肾论治CKD-MBD的相关理论。

从VitaminD-FGF23-Klotho轴角度关于“心肾相交”理论的现代医学本质探讨

中医学＂肾＂的现代生物学本质已被证明与维生素D轴存在关系,中医学＂心＂的部分脏腑功能维持及失常被认为与肾素-血管紧张素系统激活有关,通过对最新Vitamin D-FGF23-Klotho轴以及RAS相关的研究进展进行回顾提出中医学＂心肾相交＂理论的物质基础可能与Vitamin D-FGF23-Klotho轴、RAS、维生素D轴功能有关。

基于“VD-FGF23-Klotho轴”浅析“肾藏精主骨”的生物学内涵

“肾藏精主骨”是中医藏象学说的重要组成部分,中医在治疗骨病时常着眼于补肾的方法并取得很好疗效。西医学发现VD-FGF23-Klotho轴是调节骨代谢的重要信号轴,肾脏通过合成VD、Klotho参与骨代谢,这与“肾藏精主骨”理论不谋而合。本文深入探讨“肾藏精主骨”的现代生物学内涵,以期为中医药治疗肾、骨相关疾病提供理论依据。

慢性肾衰竭患者FGF23、α-Klotho与中医证型相关性研究

慢性肾脏病(CKD)起病隐匿,因其发病率高、知晓率低、诊断率低、预后差和医疗费用高等特点,已成为危害人类健康的重要公共卫生问题。CKD最终会进展成终末期肾脏病,其常见并发症之一就是慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD),进入透析阶段时CKD-MBD的发病率高达100%,严重影响透析患者的生存质量,且其是导致透析患者死亡的独立危险因素^([1])。故CKD-MBD的预防与治疗至关重要。CKD的病理基础是肾纤维化,符合中医学对癥积的认识。

黄芪含药血清对D-半乳糖诱导大鼠衰老骨髓间充质干细胞维生素D-FGF23-Klotho轴的影响

目的通过研究黄芪对大鼠衰老骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)维生素D-FGF23-Klotho轴mRNA及蛋白表达的影响对其治疗原发性骨质疏松症(primary-osteoporosis,POP)作用机制进行初步探讨。方法实验分为6组,正常组、模型组、黄芪低剂量组(模型+20%黄芪含药血清)、黄芪中剂量组(模型+40%黄芪含药血清)、黄芪高剂量组(模型+60%黄芪含药血清)、维生素D组(模型+维生素D组10-8 mol·L-1)。实时荧光定量PCR法(realtime PCR,RT-PCR)检测不同浓度黄芪含药血清对衰老BMSCs的维生素D受体(VDR)、成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor23,FGF23)、Klotho mRNA的表达情况;蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测不同浓度黄芪含药血清对衰老BMSCs的VDR、FGF23、Klotho蛋白的表达情况。结果与正常组比较,模型组VDR、Klotho mRNA与蛋白相对表达量显著降低(P<0.01),FGF23 mRNA与蛋白相对表达量显著升高(P<0.01);与模型组比较,黄芪中、高剂量组均可显著升高VDR、Klotho mRNA与蛋白相对表达量(P<0.01),降低FGF23 mRNA与蛋白相对表达量(P<0.01),且呈剂量相关性;维生素D组可不同程度提高D-半乳糖诱导大鼠衰老BMSCs的VDR、Klotho mRNA与蛋白相对表达量(P<0.01),对FGF23 mRNA与蛋白相对表达量影响较小。结论黄芪对衰老BMSCs的VD-FGF23-Klotho轴存在一定调节作用。黄芪治疗原发性骨质疏松症的机制可能与调节BMSCs的VD-FGF23-Klotho轴有关。

小剂量西那卡塞联用骨化三醇治疗维持性血透继发性甲旁亢患者的疗效观察及对FGF23/Klotho轴的影响

目的研究小剂量西那卡塞联用骨化三醇治疗维持性血液透析继发性甲状旁腺功能亢进患者的疗效及对FGF23/Klotho轴的作用。方法选取2016年1月~2018年1月期间行血液透析的尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进患者83例,随机分为骨化三醇组(46例)、西那卡塞联用骨化三醇组(联用组,37例)。骨化三醇组采用骨化三醇治疗;联用组在小剂量西那卡塞基础上联用骨化三醇治疗。观察两组患者的临床疗效,并比较两组患者治疗前后的血钙、血磷、碱性磷酸酶、iPTH及FGF23/Klotho蛋白。结果治疗后,两组iPTH均有降低,以联用组降低更为显著(P <0.05);骨化三醇组较治疗前血钙、血磷升高(P <0.05),而联用组血钙降低(P <0.05),血磷无明显升高;联用组FGF23较治疗前降低(P <0.05),而骨化三醇组FGF23无明显变化,组间差异有统计学意义(P <0.05)。两组Klotho治疗前后均无明显变化。结论小剂量西那卡塞联用骨化三醇治疗维持性血透患者继发性甲状旁腺功能亢进疗效优于单用骨化三醇,并降低高钙血症的发生率。

体外循环辅助行冠状动脉旁路移植术对Klotho-FGF23轴的影响及血管生长因子的表达变化

目的探讨体外循环辅助行冠状动脉旁路移植术(CABG)对Klotho-FGF23轴的影响,以及对血管生长因子的表达变化产生的意义。方法选取2018年8月至2020年6月在我院心脏大血管外科接受CABG患者67例作为研究组,分别于术前、术后12h、术后48h测定抗衰老相关基因(Klotho)、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、核转录因子-κB(NF-κB)、血管生成素-2(Ang-2)、内皮素-1(ET-1)、弹性蛋白微原纤维界面因子-1(EMILIN-1)、纤维粘连蛋白(FN)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达水平,随后将KlothoFGF23轴分别在术前、术后12 h及术后48 h与上述各因子进行相关性分析。结果本研究共纳入67例接受CABG患者,接受单纯CABG患者46例(68.66%),同时接受单机械瓣置换者13例(19.40%),双机械瓣置换者6例(8.95%),改良Cabrol术者2例(2.99%)。与CABG术前相比,Klotho、NF-κB、Ang-2、EMILIN-1、FN的表达升高(P值分别为0.002、0.048、0.025、0.032、0.031),FGF23表达降低(P=0.034)。随时间延长,在术后48 h,Klotho、ET-1、EMILIN-1、VEGF水平仍表达升高(P值分别为0.048、0.029、0.006、0.004);FGF23仍表达降低(P=0.042)。在CABG术前,Klotho及FGF23均与Ang-2、EMILIN-1、ET-1、NF-κB、FN呈显著正相关(r值分别为0.731、0.484;0.718、0.422;0.765、0.245;0.857、0.260;0.757、0.397;P值均<0.05),FGF23还与VEGF呈显著正相关(r=0.549;P<0.05);在CABG术后12 h,Klotho及FGF23均与Ang-2、EMILIN-1、NF-κB呈显著正相关(r值分别为0.798、0.314;0.842、0.258;0.943、0.276;P值均<0.05),Klotho还与ET-1、FN呈显著正相关(r值分别为0.861、0.886;P值均<0.05);在CABG术后48 h,Klotho与Ang-2、EMILIN-1、ET-1、NF-κB、FN、VEGF呈显著正相关(r值分别为0.721、0.748、0.723、0.819、0.771、0.431;P值均<0.05)。结论体外循环CABG后Klotho表达上调、FGF23表达下调,符合Klotho-FGF23轴调控特征;Klotho-FGF23轴能够调控促血管生长因子及促血管纤维化因子的表达。

基于血清FGF-23在心力衰竭中最新研究进展

心力衰竭由于持续的血流动力学变化造成的,而心脏负荷增加代偿为心肌肥厚,从而导致心力衰竭。许多研究证实,成纤维细胞生长因子(FGF -23)参与心肌肥厚发生发展的过程,FGF- 23是心脏骨轴中的一种非常重要的多功能蛋白,在多种条件下参与各种生物过程,包括心脏-骨骼反馈机制、炎症反应、内皮细胞激活、机械应力。研究表明,FGF -23 功能障碍会导致心力衰竭的发生。本篇主要对FGF -23 的结构和功能在心力衰竭中的作用进行综述,报道如下。

香菇多糖对基于维生素D-成纤维细胞生长因子23-Klotho蛋白轴中维生素D缺乏大鼠骨代谢的保护作用

探究香菇多糖基于维生素D-FGF-23-Klotho轴对维生素D缺乏大鼠骨代谢的影响。选取50只SD健康大鼠,10只作为对照组,其余40只建立维生素D缺乏模型,分为模型组、维生素D3组(1000 U/kg)、低剂量香菇多糖组(150 mg/kg)和高剂量香菇多糖组(450 mg/kg)各10只。检测大鼠血清钙、磷、碱性磷酸酶水平、维生素D-FGF-23-Klotho轴因子水平、骨代谢指标水平。研究结果显示,对照组大鼠血清25(OH)VD3、1,25(OH)VD3、FGF-23、Klotho水平分别为(75.58 ng/mL、4.98 ng/mL、468.25 pg/L、62.58pg/mL),模型组大鼠25(OH)VD3、1,25(OH)VD3、Klotho下降至(34.35 ng/mL、3.52 ng/mL、40.12 pg/mL),FGF-23水平上升至(896.35pg/L),与对照组相比差异具有统计学意义(p<0.05)。高剂量香菇多糖组大鼠25(OH)VD3、1,25(OH)VD3、Klotho水平上升至(71.24 ng/mL、4.85 ng/mL、58.68 pg/mL),统计上高于维生素D3组、低剂量香菇多糖组,FGF-23下降至(552.23pg/L),统计上低于维生素D3组、低剂量香菇多糖组(p<0.05)。香菇多糖通过作用于维生素D-FGF-23-Klotho轴,调控轴因子,增加维生素D的含量,改善因维生素缺乏所导致的成骨障碍,起到保护维生素D缺乏大鼠骨质的作用。

FGF23-Klotho与骨代谢异常的相关性

骨代谢异常是指由多种因素引起的骨组织中钙、磷等矿物质、成骨细胞和/或破骨细胞功能异常.FGF23-Klotho轴在骨-肾-甲状旁腺轴中起重要作用,参与调控骨矿物质代谢;同时FGF23-Klotho轴还影响维生素D和甲状旁腺素的合成和分泌.随着研究的深入,FGF23-Klotho轴有望成为骨代谢紊乱诊断和治疗的新靶点.

西那卡塞联合碳酸司维拉姆对血液透析并发继发性甲状旁腺功能亢进患者钙磷代谢、FGF23/Klotho轴和心血管事件的影响

目的:观察西那卡塞联合碳酸司维拉姆对血液透析并发继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)患者钙磷代谢、成纤维细胞生长因子23(FGF23)/Klotho轴和心血管事件的影响。方法:选取2018年3月-2020年5月新疆医科大学第一附属医院收治的200例血液透析并发SHPT患者,根据随机数字表法分成观察组(n=100)与对照组(n=100)。对照组患者接受碳酸司维拉姆治疗,观察组患者接受西那卡塞联合碳酸司维拉姆治疗,两组患者均连续治疗3个月。观察两组疗效以及钙磷代谢指标、全段甲状旁腺激素(i PTH)、甲状旁腺体积、FGF23、Klotho水平变化,记录治疗期间发生的心血管事件。结果:观察组的临床总有效率较对照组高(P<0.05)。治疗后两组血钙升高,血磷、钙磷乘积下降(P<0.05),且观察组治疗后血钙较对照组高,血磷、钙磷乘积较对照组低(P<0.05)。两组治疗后血清i PTH水平下降,甲状旁腺体积缩小,且观察组的变化程度较对照组大(P<0.05)。两组治疗后Klotho水平升高,FGF23水平下降,且观察组的变化程度大于对照组(P<0.05)。观察组的非致死性心血管事件发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论:西那卡塞联合碳酸司维拉姆治疗血液透析并发SHPT患者疗效显著,可调节钙磷代谢,降低血清i PTH水平,缩小甲状旁腺体积,调节Klotho、FGF23水平,降低非致死性心血管事件发生率。

慢性肾衰竭血管钙化骨标志物的研究进展

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)-矿物质和骨异常(mineral and bone disorder,MBD)引发的血管钙化(vascular calcification,VC)导致了CKD患者的高心血管死亡率,是CKD重要的临床并发症。骨标志物可观测或参与到VC的过程,对VC的防治起到重要作用。本文将对VC的发生机制进行深入学习,并对常见的骨标志物如甲状旁腺激素(PTH)-25羟维生素D(25-VitD)-成纤维细胞生长因子23(FGF23)-Klotho间的相互反馈影响、骨钙素(osteocalcin,OCN)、I型胶原羧基端肽β特殊序列(carboxy-terminal peptideβspecial sequence,β-CTX)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(total type I collagen amino-terminal extension peptide,tP1NP)及研究进展做一综述。

“精血同源”现代生物学本质理论探析

“精血同源”是中医基础理论的经典概念之一,中医认为肾藏精、精血互生。研究显示中医学肾本质可能与维生素D(Vitamin D)轴有关,Vitamin D可以通过与Vitamin D-成纤维生长因子23-Klotho蛋白(Vitamin D-FGF23-Klotho)轴与血液系统产生关联并相互干预,这一机制与中医“精血同源”理论中精与血之间关系有较多关联及相似之处。提出Vitamin D-FGF23-Klotho轴与血液系统之间相互影响、相互干预的关系可能是“精血同源”的现代生物学本质之一,为后续的相关实验研究提供理论依据,同时可进一步探索益精补血药物的潜在作用靶点。

从“肾藏精主骨”理论探讨中医药治疗CKD骨-血管轴病变的机理

慢性肾脏病(CKD)-矿物质骨代谢异常(MBD)及血管钙化业已成为影响CKD患者生存质量和生存时间的主要危险因素。钙磷代谢紊乱作为CKD骨-血管轴病变的重要环节,其发生与肾脏合成的抗衰老基因Klotho及骨骼分泌的成纤维生长因子23(FGF23)表达异常密切相关。研究表明,Klotho缺陷小鼠表现出的早衰表象,与人类肾精亏虚的临床特点极为相似。据此,我们推测肾所藏之精至少一部分是"Klotho基因"。而其与FGF23共同调节钙磷及骨骼代谢,与中医"肾藏精,主骨"的理论具有高度同一性。并基于CKD骨-血管轴病变肾精亏虚、脉络瘀阻的共同病机,探讨中医药干预CKD骨-血管轴病变的物质基础可能是Klotho-FGF23调控的信号通路;同时,将肾藏精理论从主骨延伸到对血管的管理,以期进一步实验研究,深入挖掘肾藏精的科学内涵,为中医药广泛应用于临床提供理论依据。

基于“肾藏精,主骨”理论探讨黄芪补肾治疗骨质疏松症的机理

随着对骨质疏松症的深入研究发现,骨髓间充质干细胞的衰老在其病理进程中起重要作用,此外,通过VD/VDR调控FGF23-Klotho轴可以作为原发性骨质疏松症治疗的靶点;同时,中医基于"肾藏精,主骨"理论认为肾虚是衰老和骨质疏松症的根本病机,补肾作为防治骨质疏松症的基本治法;另外,补肾中药黄芪有较好的抗衰老作用,同时具有作用于骨髓间充质干细胞治疗原发性骨质疏松症的功效;课题组前期研究证实黄芪能调节骨质疏松模型大鼠血清维生素D、FGF23、Klotho含量。综上推测,补肾中药黄芪可能通过VD/VDR对FGF23-Klotho轴的调控作用,改善衰老BMSCs活力和骨形成,从而发挥抗骨质疏松症的作用。