急性髓系白血病FLT3抑制剂及耐药机制的研究进展

FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine ki-nase 3,FLT3)基因突变在急性髓系白血病(AML)中发生率最高,且与不良预后相关。针对FLT3突变已经开发了多种靶向抑制剂,且取得了较好的临床疗效。但随之出现的耐药为FLT3靶向治疗AML带来新的挑战。本文将对FLT3突变在AML中的病理和预后作用、目前常用FLT3抑制剂(Ⅰ型和Ⅱ型)的研究进展、FLT3抑制剂耐药的机制及如何克服作一综述。

FLT3受体酪氨酸激酶抑制剂的作用机制及耐药性研究进展

FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶（RTK），在造血干细胞、前体B细胞等的增殖、分化以及存活中具有重要作用，近年来研究发现，FLT3作为细胞信号传导中一种重要的受体酪氨酸激酶,可以导致细胞的异常增殖。诱导肿瘤发生。特别是与急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）的发生、发展密切相关。研究表明，

COX-2抑制剂塞来昔布对FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病细胞体外增殖的影响及其机制研究

本研究旨在探讨塞来昔布(Celecoxib)对FLT3-ITD突变阳性急性髓系白血病细胞增殖、凋亡的影响及其机制。以不同浓度Celecoxib作用于MV4-11(FLT3-ITD+),K562(FLT3-ITD-)细胞,通过CCK-8法检测白血病细胞增殖抑制率,流式细胞术检测白血病细胞凋亡,Western blot法检测MEK,Mcl-1,pAkt蛋白的表达。结果表明,Celecoxib对白血病细胞MV4-11,K562细胞的增殖均有抑制作用,其对MV4-11细胞增殖抑制的IC50为(29.14±2.4)μmol/L,显著低于K562细胞的IC50浓度(39.84±1.0)μmol/L,两者差异有统计学意义(P<0.05);以20-80μmol/L浓度范围的Celecoxib作用于MV4-11细胞未观察到细胞发生明显凋亡,而同等浓度范围的Celecoxib作用于K562细胞可见凋亡率随药物浓度的增加而增高;Western blot结果显示,IC50浓度的Celecoxib作用MV4-11细胞后可明显下调MEK,Mcl-1的表达,对pAKT的表达未见明显影响,而作用K562细胞后对Mcl-1的表达轻微下调,对MEK,pAkt未见明显影响。结论:Celecoxib能够显著抑制FLT3-ITD突变阳性AML细胞的增殖,其作用机制可能与抑制MEK/Mcl-1信号通路有关。

FLT3激酶抑制剂及其在急性髓系白血病治疗领域的研究进展

急性髓系细胞白血病(AML)是成年人最常见的急性白血病,FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变是AML中发现的第1个突变,其所引发的AML预后甚差。近年来,一些FLT3靶向抑制剂显示出了对体内FLT3信号通路传导的抑制,为AML的治疗提供了新途径。本文对FLT3激酶抑制剂,按结构分成吲哚酮类、吲哚并咔唑类、苯并咪唑/吡唑类、喹啉、喹喔啉和喹唑啉类、三环类、嘧啶类等共7类进行综述。

FLT3抑制剂的抗肿瘤研发现状

FLT3是一种受体型酪氨酸激酶,对造血细胞和淋巴细胞的增殖起关键作用。FLT3的异常激活与多种肿瘤特别是与急性髓性白血病的发生发展密切相关。以FLT3为靶点的小分子激酶抑制剂为多种肿瘤的治疗开辟了新途径,有许多FLT3抑制剂进入临床研究阶段,在靶向抗肿瘤领域有巨大的前景。本文主要对近年来的FLT3抑制剂的适应症及其研发状况进行综述。

FLT3及CDK抑制剂在白血病治疗领域的研究进展

白血病是一系列始发于骨髓,最终导致机体造血功能异常并分化大量未成熟白细胞的癌症的总称。常见的类型有急性髓细胞样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等。其疾病机理复杂,与许多生理信号转导通路都有关联。这提示了我们针对相关信号转导通路的小分子抑制剂可以治疗白血病。本文就其中代表性的FLT3及CDK抑制剂在白血病治疗中的应用进行了阐述。

FLT3抑制剂耐药机制及耐药后治疗

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是高度异质性的血液恶性增殖性肿瘤,预后较差。FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)突变是AML最常见的基因突变之一。随着FLT3小分子抑制剂的不断开发,目前已有几种FLT3抑制剂广泛应用于临床,因其在临床试验中表现出良好的治疗缓解率,越来越多的机构将其加入初治或复发/难治FLT3突变AML的治疗方案之中。但随之观察到FLT3抑制剂的疗效并不持久,后续出现的耐药复发,和耐药后的治疗方案选择仍是目前临床上亟待解决的问题。该综述中对临床上常用及新型的FLT3抑制剂进行介绍,探讨FLT3抑制剂的耐药机制以及耐药后的治疗策略。

二氨基嘧啶类FLT3抑制剂的三维定量构效关系研究

FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)是一类III型受体酪氨酸激酶,对造血干细胞的发育和增殖具有重要意义,为了设计更高生物活性的二氨基嘧啶类FLT3抑制剂,针对48个母核为二氨基嘧啶的FLT3抑制剂化合物,运用比较分子力场分析(CoMFA)方法和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)组合场方法进行3D-QSAR研究,并应用分子对接研究化合物与受体间的相互作用。结果显示:CoMFA模型的交叉验证系数q^2=0. 73,非交叉验证系数r^2=0. 975,标准偏差SEE=0. 242,CoMSIA模型的验证系数q^2=0. 783,非交叉验证系数r^2=0. 995,标准偏差SEE=0. 160,说明CoMFA、CoMSIA和分子对接研究结果为今后提高二氨基嘧啶类FLT3抑制剂的生物活性提供了参考建议。

浅谈FLT3抑制剂

急性髓系白血病(AML)是一种影响血液和骨髓的肿瘤,其发病率随着年龄增长而增加。FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 是 AML中最常见的临床突变。近期有多个FLT3抑制剂获批,该文旨在分析已上市的FLT3抑制剂。

中国研究人员研发出一种新型白血病抑制剂CHMFL-FLT3-16

据悉，中国科学院强磁场科学中心的研究人员研发出一种新型白血病抑制剂CHMFL—FLT3—165，且具有自主知识产权。在临床动物模型实验中，该抑制剂可以减缓FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病肿瘤在小鼠体内的增长。急性髓细胞性白血病是成年人血液系统常见的恶性癌症，患者的5年存活率仅25％，多数病例病情急重，如果不及时加以治疗，通常在几个月内就会导致死亡。

Ambit将FLT3激酶抑制剂的权力出售给Astellas

日本领先的制药公司Astellas Pharma已与美国私有的Ambit Bioscience公司达成价值多达3．9亿美元的协议，联合开发和商业化后者用于肿瘤学与非肿瘤学适应症的FLT3激酶抑制剂。

FLT3突变在急性髓系白血病中的研究进展

急性髓系白血病(AML)是起源于造血干细胞的一种具有异质性的血液系统肿瘤。FLT3是一种在细胞信号转导通路中重要的受体酪氨酸激酶,也是AML中常见的突变基因之一。AML患者伴FLT3-ITD突变提示预后差、易复发,因此早期识别FLT3基因突变,选择合适的治疗方案尤为重要。目前,小分子靶向药物的使用为FLT3-ITD突变的AML患者带来了新的治疗方法,但随之而来的耐药等问题亟待解决。本文对FLT3突变机制、FLT3突变对AML的临床意义、FLT3抑制剂及耐药机制作一综述。

索拉非尼靶向治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病

FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)近膜区的的内部串联重复序列(FLT3 internal tandem duplications,FLT3/ITD)突变是急性髓系白血病中常见的基因突变类型,与急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的发生发展及不良预后有密切关系。目前多靶点酪氨酸激酶抑制剂药物的研究成为近几年来治疗FLT3/ITD阳性AML研究的热点,尤其是对多靶点抑制剂索拉非尼(sorafenib)的研究较为深入。本文通过学习国内外相关文献资料,综述酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼在治疗FLT3/ITD阳性AML的疗效和作用机制方面的研究进展。

关于FLT3与白血病的相关研究

近年来研究发现，FLT3基因的突变、过表达与急性髓细胞白血病的发生密切相关。目前，急性髓细胞白血病中最常见的一种分子异常就是FLT3基因的突变。就FLT3与急性髓细胞白血病治疗的现状做一综述，期望为以后靶向治疗白血病奠定一定的理论基础。

FLT3在急性白血病靶向治疗中的研究进展

FMS-like Tyrosine Kinase 3(FLT3)是一种受体酪氨酸激酶,在造血干细胞、前体B细胞等的增殖、分化以及存活中具有重要作用。急性白血病的发病往往伴随着FLT3的异常活化,FLT3突变是造成其异常活化的主要原因,且FLT3突变的患者往往具有较差的预后。FLT3抑制剂的研究为白血病靶向治疗提供了广阔的前景。

酪氨酸激酶抑制剂在急性白血病靶向治疗中的研究进展

酪氨酸激酶(TK)系调控蛋白质磷酸化和去磷酸化的一组蛋白激酶,是细胞信号传导的主要成分。根据结构及功能的不同分为受体型TK和非受体型TK两大类。TK中发生突变者绝大多数是Ⅲ型受体TK超家族成员,其中最常见的受体型TK突变是FLT3、c-kit突变。激活或功能性突变的TK与急性白血病的发生发展有关。因此以TK为靶点,合成特异性TK抑制剂对AL进行靶向治疗具有一定的发展前景。本文对此研究进展进行综述。

急性髓系白血病中FLT3基因突变的研究进展

急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)是一种常见的造血系统恶性肿瘤。AML患者中约有30%会发生FLT3基因突变,ITD突变是最常见的FLT3突变类型之一。携带FLT3-ITD突变的患者具有高白细胞的表现,并且预后不良。越来越多的证据表明FLT3突变状态在疾病整个过程中持续进展,因此早期对FLT3突变的诊断可更好地了解患者的病情,实现针对性治疗。同时,FLT3抑制剂对改善AML的治疗效果非常重要。

FLT3突变型急性髓性白血病的靶向治疗药物吉列替尼

吉列替尼于2018年11月28日获美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗有FLT3突变的复发或难治性急性髓性白血病。FDA对该药物的Ⅲ期临床试验进行了中期分析,该文对吉列替尼针对的靶点及药物临床前、临床试验的结果进行了综述,以促进合理使用该药物。

HIV-1 PR催化水解第3步机理的研究

在B3LYP/6-31G(d)水平下研究了HIV-1 PR催化水解反应关键性的一步,即第3步反应.模型体系包括了活化位点的3个残基,Asp25(25′)-Thr26(26′)-Gly27(27′)主要参加反应的基团,构建了由69个原子组成的较大模型体系.进一步研究表明Thr26(26′)和Gly27(27′)在水解反应中只起到保持活化位点平面构型的作用,并未直接参与水解反应.另外,详细分析了第3步反应的分子内及分子间氢键.

FLT3-ITD突变在急性髓系白血病中的研究进展

急性髓系白血病(AML)是一组包含多种基因突变、具有克隆性异质性的恶性血液肿瘤。其中Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)突变发生在近30%的AML患者中, 具有FLT3内部串联重复突变(FLT3-ITD)的患者具有外周血白细胞增高、诱导化疗缓解低、预后不良、易发生复发耐药等特点, 成为预后不良指标。近些年随着FLT3-ITD靶向药物研发的迅速进展, 这类患者的预后有了很大改善。本文就FLT3-ITD突变的靶向药物及其耐药机制做一综述。