组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合FMS样酪氨酸激酶-3抑制剂对FLT3-ITD突变白血病细胞增殖、凋亡和周期的影响

目的 探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)联合FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3)抑制剂对FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(AML)细胞系增殖抑制作用及其相关机制。方法 将西达本胺(Chidamide)和奎扎替尼(Quizartinib,AC220)以不同浓度单药或联合作用于MV4-11、MOLM-13细胞系48 h后,CCK8检测细胞增殖能力;Compusyn 1.0软件分析两药联合作用的协同效应;流式细胞计数法测定各组细胞凋亡率、增殖周期;蛋白质印迹法测定P53、Bcl-2、Bax、FLT3、磷酸化FLT3(p-FLT3)及磷酸化AKT(p-AKT)蛋白表达水平。结果 随西达本胺及奎扎替尼单药或联合作用浓度升高,对MV4-11及MOLM-13细胞系的48h增殖抑制率均显著升高(P<0.05),并且两药具有协同抑制效应(均CI值<1)。在奎扎替尼1.0 nmol/L+西达本胺1.0μmol/L作用48 h后,细胞凋亡率MV4-11细胞株为31.697%±5.648%,MOLM-13细胞株为18.500%±1.751%,细胞周期阻滞于G0/G1期的比例MV4-11细胞株为78.493%±1.285%,MOLM-13细胞株为89.850%±1.072%,两药联合较奎扎替尼1.0 nmol/L或西达本胺1.0μmol/L单药使用可明显促进MV4-11及MOLM-13细胞系的凋亡和周期阻滞(P<0.05)。奎扎替尼1.0 nmol/L联合西达本胺1.0μmol/L治疗较单药能更明显上调P53、BAX促凋亡蛋白,下调p-FLT3、抗凋亡蛋白BCL-2及PI3K/AKT信号通路关键下游因子p-AKT。结论 西达本胺与奎扎替尼联合应用可通过下调p-FLT3、p-AKT、Bcl-2蛋白表达,上调P53、Bax蛋白表达,促进FLT3-ITD突变白血病细胞系的凋亡及周期阻滞,抑制AML细胞的增殖活性。

FMS样酪氨酸激酶3配体在急性髓系白血病患者血清中的表达及其临床意义

目的:分析血清FMS样酪氨酸激酶3配体(Flt3 ligand,Flt3L)在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者中的表达水平及其临床意义。方法:选取2017年10月至2019年1月本院收治的200例AML患者为研究对象,分为初治组(n=124)、缓解组(n=39)和复发组(n=37)。用酶联免疫吸附试验检测入组时血清Flt3L表达水平。对初治组患者进行为期1年的随访,根据生存预后分为存活组(n=96)和死亡组(n=28)。AML患者不良生存预后的影响因素用Cox多因素分析,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析Flt3L预测预后的价值。结果:初治组血清Flt3L质量浓度为(83.09±12.09)pg·ml^(-1),复发组为(91.76±20.23)pg·ml^(-1),均低于缓解组的(133.08±30.24)pg·ml^(-1)(均P<0.001),而初治组与复发组差异有统计学意义(P<0.001)。存活组血清Flt3L质量浓度为(88.07±11.82)pg·ml^(-1),高于死亡组的(78.07±10.09)pg·ml^(-1),但差异无统计学意义(t=1.372,P>0.05)。血清Flt3L(OR=0.897)是AML患者死亡的独立影响因素(P<0.05)。血清Flt3L预测AML患者1年内死亡的ROC曲线下面积(AUC)为0.823(P=0.031);当血清Flt3L截断值为75.08 pg·ml^(-1)时,约登指数最大(0.625),此时血清Flt3L预测AML患者死亡预后的价值最高,灵敏度为84.15%,特异度为79.83%。结论:血清Flt3L对AML患者病情及预后早期评价有一定价值。

伴fms样酪氨酸激酶3基因内部串联重复突变的急性早幼粒细胞白血病患者初次诱导临床特点研究

目的通过研究fms样酪氨酸激酶3(fms-like tyrosine kinase 3,FLT3)基因内部串联重复(internal tandem duplication,ITD)突变的急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)患者初次诱导过程中的临床特征,为探索FLT3-ITD突变的APL患者更有效的治疗提供思路。方法回顾性分析18例初发APL患者的临床资料,将患者分为基因突变组(8例,其中2例在诱导中死亡)和非基因突变组(10例)。观察两组患者诱导前的白细胞(white blood cell,WBC)计数、诱导中WBC计数峰值、维甲酸综合征(retinoic acid syndrome,RAS)发生率、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)发生率,以及完全缓解(complete response,CR)所需时间等指标。结果基因突变组与非基因突变组诱导前WBC计数分别为16.73(1.30,20.30)×10^(9)/L和2.94(0.60,3.70)×10^(9)/L,两组间差异有统计学意义(P<0.05)。WBC计数峰值分别为(39.21±14.28)×10^(9)/L和(28.15±19.40)×10^(9)/L,达峰时间分别为(8.5±2.5)和(4.8±2.0)d,两组间差异均无统计学意义(P值均>0.05);RAS发生率分别为4/6和3/10;DIC发生率分别为4/8和2/10;达到CR时间分别为(30.0±1.63)和(27.6±6.7)d,两组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论FLT 3-ITD突变的APL患者在初次诱导治疗过程中不良事件发生率高、程度重,提示FLT 3-ITD是APL预后不良因素。

Fms样酪氨酸激酶3配体联合CpG和肿瘤抗原治疗肿瘤的研究

背景与目的:Fms样酪氨酸激酶3配体(fms-1ike tyrosine kinase 3 ligand,FLT3-L)、CpG虽可作为免疫调节剂发挥抗肿瘤作用,但单独用于治疗肿瘤效果不佳。本研究旨在探讨FLT3-L+肿瘤抗原+CpG联合应用对肝癌小鼠的治疗效果及机制,并探讨FLT3-L与GM-CSF在肿瘤治疗效果方面的差异。方法:选择小鼠H22肝癌模型为研究对象,分为FLT3-L+CpG组、GM-CSF+CpG组和PBS组。皮下注射给药后,用流式细胞术检测各组小鼠体内免疫细胞激活情况,免疫组化法检测肿瘤组织及局部细胞浸润情况,ELISA法检测小鼠体液免疫激活情况,同时观察各组小鼠生存期的差异,评价各组药物的抗肿瘤效果及可能的作用机制。结果:(1)FLT3-L+CpG组小鼠肿瘤生长明显被抑制,小鼠生存期显著延长,同GM-CSF+CpG组和PBS组相比差异具有统计学意义(P<0.05)。(2)脾脏淋巴细胞亚群分析显示,FLT3-L+CpG组CD3^+T细胞比例显著上升,CD4^+、CD8^+亚群比例较PBS组与GM-CSF+CpG组均明显上升,CD4^+CD25^+Treg细胞比例明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)。(3)肿瘤组织形态学分析显示,FLT3-L+CpG组可见大片的组织坏死和显著的淋巴细胞浸润。(4)肿瘤局部浸润淋巴细胞表型分析显示,FLT3-L+CpG组肿瘤局部NK细胞、DC细胞、CD8^+T细胞明显增加,较各治疗组均有明显变化,与PBS相比差异有统计学意义(P<0.05)。(5)FLT3-L+CDG组与GM-CSF+CpG组小鼠体内细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-12均明显升高(P<0.05)。结论:FLT3-L+肿瘤抗原+CpG联合应用可发挥明显的抗肿瘤作用。此方案可能通过打破肿瘤免疫耐受,激活和增加循环中T细胞,并趋化NK细胞、DC细胞、CD8^+T细胞到肿瘤局部,发挥杀伤肿瘤细胞的作用:同时可活化免疫因子网络,通过细胞免疫和体液免疫共同发挥抗肿瘤作用。

FMS样酪氨酸激酶3在恶性肿瘤中的研究进展

FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)改变在血液系统及非血液系统恶性肿瘤中均有发现。血液系统疾病研究多集中于伴FLT3突变的急性髓系白血病,FLT3突变通过激活信号传导和转录激活因子5、蛋白激酶B等通路,促进白血病的发生发展。在实体肿瘤中也有研究发现FLT3存在一定作用,如FLT3表达在肝癌发生及侵袭过程起关键作用。因此,FLT3可以成为肿瘤有前景的治疗靶点。

索拉非尼对FMS样酪氨酸激酶3-基因内部串联重复突变急性髓系白血病患者的疗效观察

目的分析索拉非尼对携带FMS样酪氨酸激酶3-内部串联重复突变(Fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication mutation,FLT3-ITD)急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者的疗效和安全性。方法回顾性分析2012年1月-2018年4月解放军总医院第一医学中心收治的连续的初治FLT3-ITD阳性AML患者(M3型除外),第1疗程诱导化疗中未应用索拉非尼并且1个疗程结束后未缓解,共计42例。根据患者后续治疗是否应用索拉非尼分为索拉非尼观察组和无索拉非尼对照组,比较两组化疗后的完全缓解率(complete remission,CR)、总生存率(overall survival,OS)及无复发生存(relapse-free survival,RFS),并评估不良事件。结果观察组15例,对照组27例,两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。观察组与对照组的完全缓解率分别为73.3%、40.7%,差异有统计学意义(P=0.043)。观察组1年总生存率及1年无复发生存率均高于对照组(1年总生存率:53.3% vs 25.9%;1年无复发生存率:54.5% vs 18.2%),但差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应的类型及发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论索拉非尼安全性较好,可以改善FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者完全缓解率,为患者异基因造血干细胞移植争取时机。

索拉非尼在治疗Fms样酪氨酸激酶3基因内部串联重复突变阳性急性髓系白血病中的临床分析

目的分析伴有Fms样酪氨酸激酶3基因内部串联重复(FLT3-ITD)阳性急性髓系白血病(AML)患者的临床特征及预后,探析索拉非尼在该类白血病中的治疗效果。方法回顾性分析2015年6月至2018年6月该院40例初治伴FLT3-ITD突变的AML患者的临床资料,分析该类患者发病时的临床特征,并对比分析联合或不联合索拉非尼治疗的疗效,且进一步观察对于初治不缓解患者加用索拉非尼的治疗效果。结果40例伴FLT3-ITD突变的AML患者中,M5型所占比例最高(50%),外周血白细胞计数中位数为88.9×10^9/L,初治高白细胞计数患者占90%,骨髓原始细胞中位数0.718。40例患者初治总诱导缓解率为57.50%,联合索拉非尼诱导缓解率为83.33%,单纯化疗诱导缓解率为36.36%,差异具有统计学意义(P<0.05),14例单纯化疗组初治不缓解病人有10例患者加用索拉非尼再次诱导治疗,其中7例达完全缓解,2例部分缓解,1例不缓解。所有患者口服索拉非尼均能耐受。结论伴有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病,通常初发时高白细胞计数,骨髓原始细胞负荷高,常规诱导缓解率低,预后差,而索拉非尼能明显改善该类白血病的诱导缓解率,能够改善患者生存时间,值得临床应用。

FMS样酪氨激酶3受体配基基因的克隆和序列分析

目的 获得人FLcDNA膜外序列 ,以构建表达人FMS样酪氨激酶 3受体配基 (FL)蛋白的重组体 ,更深入地探讨FL的生物学功能。方法 通过设计和合成引物 ,提取胎肝细胞总RNA进行逆转录反应 ,经PCR扩增目的cDNA片段 ,并将其重组至PUC 18T载体中 ,测定其DNA序列。结果 从胎肝细胞总RNA中扩增得到 5 46bp片段 ,序列测定证实该片段为包括 2 5个氨基酸残基组成的信号肽的胞外序列。

Fms样酪氨酸激酶3基因突变的CD7^+老年急性髓系白血病患者临床特征及预后分析

目的研究Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变的CD7^+急性髓系白血病患者临床特征及预后,为临床诊治提供理论依据。方法选取2014年3月至2017年3月期间诊断为FLT3基因突变急性髓系白血病的老年患者45例进行临床资料回顾性分析,并开展随访。结果CD7^+组患者的白细胞计数、高白细胞比例、M5亚型比例、骨髓原始细胞比例均高于CD7-组,差异有统计学意义(P<0.05);CD7是否表达与FLT3基因突变的急性髓系白血病患者染色体、分子遗传学异常无明显相关性,差异无统计学意义(P>0.05);CD7^+组患者中CD33阳性表达率高于CD7^-组,CD34、CD117阳性表达率低于CD7^-组,差异有统计学意义(P<0.05);CD7^+组患者完全缓解率低于CD7^-组,差异有统计学意义(P<0.05);随访结果显示,CD7^+组患者无病生存率、总生存期率均低于CD7^-组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论FLT3基因突变的CD7^+老年急性髓系白血病患者外周血白细胞计数、骨髓原始细胞表达较高,缓解率以及总生存期较低,提示FLT3基因突变对CD7^+急性髓系白血病患者预后存在不良影响,且CD7^+表达与预后不良密切相关。

Fms样酪氨酸激酶3基因第二酪氨酸激酶结构域及WT1基因阳性的急性早幼粒细胞白血病1例

患者:女性,49岁,主因头晕、乏力、皮肤瘀斑10 d于2018年3月入院。缘于1周前无明显诱因出现头晕、乏力,手部、腿部散在瘀斑,无牙龈出血,无骨痛,无尿血、便血,无发热、咳嗽,无腹痛、腹泻等,自服阿莫西林胶囊0.5 g,2次/d,清火胶囊0.9 g,2次/d,三黄片0.52 g,2次/d,中药汤剂(具体不详),治疗后症状无好转。

五种急性髓细胞白血病细胞株FAM样酪氨酸激酶3表达及其短状串联重复突变检测

目的:探讨不同急性髓细胞白血病细胞(AML)FAM样酪氨酸激酶3(FLT3)表达状况,筛选FLT3过表达细胞,并检测其编码FLT3近膜(JM)区的基因是否存在短状串联重复(ITD)突变。方法:选择THP-1、K562、HL-60、Dami、Meg-01细胞,以含内参GAPDH对照的半定量RT-PCR检测其FLT3mRNA的表达,以流式细胞仪检测细胞膜表面FLT3蛋白的表达;提基因组DNA,PCR扩增其JM区,对有FLT3过表达的细胞,PCR扩增产物连T-载体后测序。结果:5种AML细胞中仅有THP-1、HL-60存在FLT3基因的表达,其mRNA表达相对于GAPDH的含量分别是0.83±0.07、0.48±0.05,2者比较差异有统计学意义(t=7.047,P<0.01);细胞膜表面FLT3蛋白表达率分别是(43.55±4.44)%、(27.57±3.42)%,2者比较差异有统计学意义(t=8.029,P<0.001)。2种细胞经FLT3-JM区PCR产物测序均不存在ITD突变。结论:THP-1、HL-60是FLT3野生型过表达的AML细胞株。

血清可溶性fms样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子和25-羟维生素D_(3)预测子痫前期的价值

目的观察子痫前期孕妇血清可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)/胎盘生长因子(PLGF)和25-羟维生素D_(3)[25(OH)D_(3)]水平变化,探讨其预测子痫前期的价值。方法2020年1月—2022年9月安徽医科大学附属妇幼保健院定期产检并分娩的子痫前期孕妇60例为子痫前期组,无妊娠并发症及合并症的正常孕妇248例为对照组。比较2组年龄、孕前体质量指数、孕次、分娩孕周、新生儿体质量、血压;采用电化学发光法检测2组血清25(OH)D_(3)、sFlt-1、PLGF水平,计算sFlt-1/PLGF;绘制ROC曲线,评估血清25(OH)D_(3)、sFlt-1/PLGF预测孕妇子痫前期的效能。结果子痫前期组分娩孕周[(38.11±2.01)周]小于对照组[(39.01±1.48)周](t=2.321,P=0.026),新生儿体质量[(3018.33±602.82)g]、血清25(OH)D_(3)水平[(54.41±16.98)nmol/L]均低于对照组[(3325.89±480.44)g、(66.58±23.15)nmol/L](t=2.987,P=0.003;t=2.707,P=0.008),收缩压[(158.98±13.92)mmHg]、舒张压[(94.36±9.63)mmHg]、sFlt-1/PLGF(25.61±14.95)均高于对照组[(108.14±10.65)mmHg、(66.89±8.37)mmHg、19.78±12.59](P<0.05),年龄、孕前体质量指数、孕次与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。血清25(OH)D_(3)预测孕妇子痫前期的AUC为0.346(95%CI:0.238~0.454,P=0.076),灵敏度为100.0%,特异度为0;sFlt-1/PLGF以13为最佳截断值,预测孕妇子痫前期的AUC为0.605(95%CI:0.502~0.707,P=0.006),灵敏度为90.0%,特异度为37.9%;二者联合预测孕妇子痫前期的AUC为0.708(95%CI:0.610~0.815,P<0.001),灵敏度为70.0%,特异度为62.9%。结论子痫前期孕妇血清25(OH)D_(3)水平降低,sFlt-1/PLGF升高,血清25(OH)D_(3)及sFlt-1/PLGF联合预测子痫前期有较高价值。

血管内皮生长因子受体2 可溶性fms样酪氨酸激酶受体1 胰岛素样生长因子结合蛋白3在胎儿生长受限孕妇中的表达及相关性分析

目的分析血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、可溶性fms样酪氨酸激酶受体1(sFlt-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)在胎儿生长受限孕妇中的表达及相关性。方法选取2018年1月—2021年6月厦门市妇幼保健院收治的胎儿生长受限孕妇88例为研究组,另外选取于该院进行正常产检的孕妇88例为对照组,采用酶联免疫法、实时荧光定量法检测VEGFR2、sFlt-1、IGFBP-3表达,分析VEGFR2、sFlt-1、IGFBP-3在胎儿生长受限中的表达变化及相关性。结果与对照组相比,研究组VEGFR2、IGFBP-3水平降低,sFlt-1水平升高,差异有统计学意义(P<0.05)。VEGFR2、sFlt-1、IGFBP-3表达与孕妇年龄、产次、贫血、糖尿病无关,差异无统计学意义(P>0.05)。VEGFR2、sFlt-1、IGFBP-3表达与孕妇孕期体质量、妊娠期高血压、蛋白尿、羊水相关,孕期体质量增长不足、患有妊娠期高血压、有蛋白尿发生、羊水过少孕妇VEGFR2、IGFBP-3表达降低,sFlt-1表达升高,差异有统计学意义(P<0.05)。VEGFR2、sFlt-1、IGFBP-3之间Pearson相关性分析显示,VEGFR2、sFlt-1之间负相关(r=-0.691,P<0.01);VEGFR2、IGFBP-3之间正相关(r=0.559,P=0.001);sFlt-1、IGFBP-3之间负相关(r=-0.673,P=0.001)。ROC曲线显示,与VEGFR2、sFlt-1、IGFBP-3单项诊断相比,三项联合对胎儿生长受限的预测价值较高(P=0.001)。结论VEGFR2、IGFBP-3在胎儿生长受限孕妇中表达降低,sFlt-1升高,其可能与孕妇孕期的体质量及妊娠期高血压相关,且VEGFR2、sFlt-1、IGFBP-3具有一定相关性,共同参与疾病的发展。

Nod样受体蛋白3、酪氨酸激酶B受体与颅脑肿瘤术后伴抑郁的关系

目的:研究NLRP3、TrkB与颅脑肿瘤术后伴抑郁的关系。方法:回顾性分析选取2018年10月—2020年10月长垣市中医医院收治的60例行颅脑肿瘤术患者作为研究对象。患者术后均接收汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression Scale,HAMD)评分,将得分<8分的患者列入对照组(n=26),得分8~20分的患者列入抑郁组(n=34)。对比两组患者血清Nod样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)和酪氨酸激酶B受体(tyrosine kinase receptor B,TrkB)水平;对血清NLRP3、TrkB与HAMD评分进行相关性分析,同时采用ROC曲线分析血清NLRP3、TrkB对颅脑肿瘤患者合并抑郁的预测价值。结果:实验组血清NLRP3显著高于对照组,且实验组的血清TrkB低于对照组,差异有统计学意义(t=0.086、0.312,P<0.05);实验组HAMD评分高于对照组,差异有统计学意义(t=52.294,P<0.05);血清NLRP3与HAMD评分呈正相关(r=0.622,P<0.001),血清TrkB与HAMD评分评分呈负相关(r=-0.587,P<0.001);血清NLRP3、TrkB对颅脑肿瘤患者合并抑郁的预测灵敏度和特异度均较高。结论:颅脑肿瘤术后伴抑郁患者血清NLRP3明显升高,血清TrkB明显降低,同时血清NLPR3和TrkB与患者抑郁程度具有明显相关性,并且对于颅脑肿瘤术后伴抑郁具有一定的预测价值。

急性髓系白血病FMS样酪氨酸激酶3-激酶结构域突变的高灵敏度检测方法的建立及应用

目的 建立一种急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase-3,FLT3)-激酶结构域突变(tyrosine kinase domain,TKD)的高灵敏度检测方法,并将该方法应用于AML微小残留病灶(minimal residual disease,MRD)的监测。方法 构建FLT3野生型质粒和FLT3-D835Y突变型质粒,按一定比例混合后制备FLT3-D835Y突变率为50%、1%、0.1%和0%的质粒标准品,以其为检测对象,联合限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism,RFLP)识别法和一代测序法建立新的FLT3-TKD检测方法。用建立的方法检测含不同FLT3-D835Y突变率的质粒DNA标准品和血液样本DNA标准品,以验证方法的灵敏度;用建立的方法检测AML患者治疗前后的基因组DNA样本,以监测MRD。结果 构建的FLT3野生型质粒和FLT3-D835Y突变型质粒经测序证明构建正确。在纯化的质粒DNA和收集的血液样本DNA中,建立的方法通过一代测序结合EcoRⅤ/XhoⅠ双酶切和回收突变片段的步骤,将灵敏度提高至0.1%;用该方法在1名AML患者完全缓解期外周血样本中检测到MRD,而直接一代测序法未检测到MRD。结论 本研究开发了一种高灵敏度检测FLT3-TKD突变的方法,该方法对指导AML治疗以及监测其完全缓解期内MRD具有重要临床意义。

急性髓细胞白血病患者对FMS样酪氨酸激酶3抑制剂的耐药机制及治疗现状

FMS样酪氨酸激酶(FLT)3是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶,对细胞生存、增殖及分化有重要作用,在急性髓细胞白血病(AML)患者中FLT3突变最为常见,突变的FLT3分子通过非配体依赖的二聚体化和反式磷酸化激活细胞内信号通路,导致AML细胞增殖。FLT3抑制剂单药治疗及联合化疗现已成为AML治疗热点,并被广泛应用于临床,但由于易发生耐药,使其治疗效果仍不理想,因此需要进一步的基础及临床研究探索最佳治疗策略。笔者拟通过对FLT3突变、FLT3抑制剂的分类及应用、耐药机制和治疗策略方面进行阐述,旨在为克服FLT3抑制剂耐药,提高AML患者的疗效提供理论依据。

用于治疗骨髓纤维化的Janus活化激酶2/Fms样酪氨酸激酶3抑制剂新药帕克替尼

骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增殖性肿瘤,常伴有血小板减少症,严重影响患者的生活质量并存在向白血病转化的风险。帕克替尼是一种Janus活化激酶2(JAK2)及Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂。帕克替尼胶囊(商品名:Vonjo)于2022年2月28日被美国FDA加速批准,用于治疗患有罕见形式的骨髓疾病(中危或高危的原发性或继发性MF)且血小板(凝血细胞)水平低于50000·μL^(-1)的成人患者,口服200 mg,bid的剂量显示出良好的临床疗效和可控的安全性。本文对其作用机制、药动学、药效学、临床疗效及安全性进行综述,为临床应用提供参考。

多巴酚丁胺可增强奎扎替尼对FLT3-ITD突变型急性髓系白血病的靶向抑制作用

目的:观察多巴酚丁胺对人FLT3-ITD突变型急性髓系白血病(AML)细胞的增殖抑制作用,探讨多巴酚丁胺单药或者联合奎扎替尼治疗该型AML的可行性。方法:体外培养FLT3-ITD突变AML细胞系MOLM13及MV4-11,实验分为对照组、多巴酚丁胺处理组、奎扎替尼处理组、多巴酚丁胺联合奎扎替尼处理组,采用CCK-8法、流式细胞术分别检测各组细胞活性、细胞凋亡率及ROS水平,并通过Western blot检测YAP1蛋白的表达。结果:多巴酚丁胺和奎扎替尼均可抑制FLT3-ITD突变型AML细胞系MOLM13、MV4-11的增殖。与对照组相比,多巴酚丁胺组FLT3-ITD突变AML细胞的ROS水平显著上升(P<0.01),凋亡率增加(P<0.05),其YAP1蛋白的表达减少(P<0.05);与多巴酚丁胺组相比,奎扎替尼联合多巴酚丁胺组的细胞活性显著降低(P<0.05),ROS水平上升(P<0.01),YAP1表达减少(P<0.05)。结论:多巴酚丁胺单药可抑制FLT3-ITD突变型AML细胞的增殖,引起其凋亡,且联合奎扎替尼可增强对FLT3-ITD突变型急性髓性白血病的靶向抑制作用。其机制可能是通过抑制该型AML细胞YAP1蛋白的表达,提高ROS水平从而发挥其抗肿瘤作用。

伴FLT3突变的急性髓系白血病患者淋巴细胞亚群和细胞因子的表达水平及意义

目的:探讨伴FMS样酪氨酸激酶3受体(FMS like tyrosine kinase 3 receptor,FLT3)突变的初诊急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者外周血淋巴细胞亚群、细胞因子表达水平及其与血细胞计数、突变类型之间的相关性。方法:168例伴FLT3突变的AML患者纳入研究,进一步对FLT3突变类型进行分类,收集患者治疗前外周血淋巴细胞亚群、细胞因子数据及血细胞计数,分析其之间的相关性。结果:与健康对照组相比,伴FLT3突变的AML患者治疗前外周血CD4、白介素6(interleukin 6,IL-6)、IL-10表达水平升高,CD8、CD16+CD56、IL-2、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、干扰素-γ(interferon gamma,IFN-γ)表达水平下降。按白细胞计数分组,CD3、CD4、CD8、CD19、IL-4、IL-10在组间分布差异具有统计学意义(P=0.039、P=0.024、P=0.034、P=0.008、P=0.048、P=0.024);按血小板计数分组,CD19、CD16+CD56在组间分布差异具有统计学意义(P=0.030、P=0.045)。按FLT3类型分组,分为FLT3-ITD^(+)、FLT3-TKD^(+)、FLT3(-ITD^(+)+TKD^(+))和FLT3-(ITD^(-)+TKD^(-))组,CD3、CD8、CD19、IL-10、TNF在4组间分布差异具有统计学意义(P=0.046、P=0.048、P=0.041、P=0.042、P=0.013)。结论:伴FLT3突变AML患者的血细胞计数及FLT3突变类型与淋巴细胞亚群和细胞因子的表达水平有关,可能有助于AML危险分层并对AML患者的预后有一定影响。