FREM2基因变异致隐眼畸形1例胎儿的遗传学分析

目的探讨1例经超声检出的隐眼畸形胎儿的遗传学病因。方法以2017年1月因超声提示面部发育异常行药物引产的1例无双侧眼裂胎儿(先证者)作为研究对象,回顾性分析孕妇的临床资料。采集引产胎儿的脐带血及家系成员外周血样,提取基因组DNA,通过全外显子组测序(WES)确定致病性候选变异,用Sanger测序进行家系验证,结合生物信息学分析和蛋白结构模拟进行致病性分析。根据结果为该家系进行进一步的产前基因诊断。结果先证者母亲既往曾有4次不良妊娠史。本次引产胎儿为第5胎,其双侧上下眼睑融合,切开后可见发育不良的眼球,角膜与上眼睑粘附,低位耳,足底前部纹理异常,拟诊为隐眼畸形,尚无文献报道这2个变异与隐眼畸形的关联。基因测序结果提示胎儿存在FREM2基因c.4537G>A(p.D1513N)和c.7292C>T(p.T2431M)复合杂合变异。蛋白结构模拟显示二者均可造成蛋白氨基酸之间氢键的改变。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,二者均被判定为可能致病性变异(PM1_Supporting+PM2_Supporting+PM5+PP3+PP4;PM2_Supporting+PM3+PP3+PP4)。孕妇第6次妊娠时接受了针对性的基因检测,并娩出一表型正常的胎儿。结论FREM2:c.4537G>A和c.7292C>T复合杂合变异可能是该家系隐眼畸形胎儿的遗传学病因。该2个新变异的检出扩展了FREMI的致病变异谱。

先天性隐眼遗传致病基因研究现状

先天性隐眼是一种终生致盲致畸的罕见眼病,发病机制至今未完全明确.患儿出生即表现双眼睑缺失,眼眶表面完全被连续性皮肤覆盖,眼眶内仅有眼球遗迹或完全无眼球.先天性隐眼与遗传致病基因异常密切相关,目前已发现三个隐眼遗传致病基因FRAS1,FREM2,GRIP1分别定位于4号、13号和12号染色体的长臂上.本文回顾近年国内外先天性隐眼的病例报告及遗传学研究成果,对以上三个遗传致病基因的位置结构、功能及突变的研究现状进行总结,为隐眼遗传学发病机制的进一步研究及其在产前诊断中的转化应用提供参考.

成人先天性单肾缺如患者Fraser基因谱突变筛查

目的:利用目的基因捕获测序技术对先天性单肾缺如(URA)患者进行致病基因筛查,并对临床表型进行相关分析。方法:2008年1月至2016年1月对我院81例无血缘关系汉族成人URA患者进行FRAS1、FREM1及FREM2基因外显子测序,对检出的变异位点进行Sanger法测序验证,并在100名正常汉族人群中验证。结果:共发现18例患者在该3种基因上存在18种致病突变,包括15种错义突变和3种插入/缺失突变,共计19例次。其中,FRAS1基因10例患者发生9种突变、FREM1基因4例发生4种突变、FREM2基因5例发生5种突变,有1例患者同时发生1种FRAS1基因突变和1种FREM2基因突变。临床分析发现携带突变组患者左侧肾脏缺失比例大于未携带组(77.8%比42.9%,P=0.009),其余临床特征均无明显差异。结论:FRAS1、FREM1、FREM2基因是URA常见的致病基因。FRAS1、FREM1及FREM2基因杂合错义突变可能是其常见致病类型,发生该3种基因突变患者更易出现左侧肾脏缺如,但并不引起其余临床表现的差异。